Targeting der Restaktivität durch präzise Biomarker-geführte Kombinationstherapien der Multiplen Sklerose (TRAP-MS)

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Eingeschrieben im Protokoll 09-I-0032
• Klinisch gesicherte MS
• Alter größer oder gleich 18 zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung
• Erweiterte Behinderungsstatusskala (EDSS) 1,0-7,5
• Dokumentierter anhaltender klinischer Fortschritt von mindestens 0,5 CombiWISE-Punkten/Jahr (gemessen durch Regressionsanalyse von mindestens 4 Zeitpunkten der CombiWISE-Werte über mindestens 1,5 Jahre insgesamt)
• Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der Behandlung im Rahmen dieser Studie eine medizinisch akzeptable Form der Empfängnisverhütung, einschließlich Abstinenz, anzuwenden
• Patienten, die ihre aktuellen, von der FDA zugelassenen DMTs aufgrund ihres wahrgenommenen (teilweisen) therapeutischen Nutzens fortsetzen möchten, werden mit dem Verständnis aufgenommen, dass die zugrunde liegende, von der FDA zugelassene Therapie während dieses Protokolls stabil bleiben muss. Wenn der Patient es wünscht und/oder sein/ihr Gesundheitszustand eine Änderung des von der FDA zugelassenen DMT während der Dauer dieses Protokolls erfordert, werden die im Rahmen dieses Protokolls verabreichten Medikamente abgesetzt, um eine neue Baseline von CSF-Biomarkern unter einer geänderten Therapie zu erstellen und, falls erforderlich, um eine neue Progressionsrate festzulegen. Eine neue Baseline von Liquor-Biomarkern bei veränderter Therapie kann nach 6 Monaten neuer Therapie erstellt werden. Da die Wirksamkeit aktueller DMTs mit dem Alter des Patienten abnimmt, so dass im Durchschnitt nach dem 53. Lebensjahr eine Wirksamkeit von null Prozent auf das Fortschreiten der Behinderung eintritt, müssen nur diejenigen Patienten, die vor dem 53 Gesamter Prozess zur Bestimmung der Baseline-Progressionsrate: Gehen Sie mit neuer DMT auf einen Baseline-Zeitraum von mindestens 1,5 Jahren zurück, um zu überprüfen, ob die Progressionsrate mindestens 0,5 CombiWISE-Punkte/Jahr beträgt. Nach einer therapeutischen Änderung, die vor dem 53. Lebensjahr auftritt, wird eine Behandlungseskalation betrachtet: 1. Beginn einer von der FDA zugelassenen DMT bei zuvor unbehandeltem Patienten oder 2. Wechsel von einer niedrigen Potenz (d. h. Copaxone, Teriflunamid, Interferon-Beta-Präparate, Dimethylfumarat und Fingolimod ) zu allen hochwirksamen Arzneimitteln (d. h. Natalizumab, Ocrelizumab, Rituximab, Alemtuzumab, Siponimod und Mitoxantron). Alle anderen Therapieänderungen (d. h. paralleler Wechsel von niedriger Wirksamkeit zu niedriger Wirksamkeit oder von hoher Wirksamkeit zu hoher Wirksamkeit sowie Abbruch der Behandlung nach dem 53. Lebensjahr) erfordern eine neue CSF-Basislinie (6 Monate nach einer solchen Therapieänderung), dies ist jedoch nicht der Fall benötigen 18 Monate, um die neue CombiWISE-Steigung zu berechnen. Nachdem eine neue CSF-Basislinie und, falls erforderlich, neue CombiWISE-Progressionskurven erstellt wurden, kann der Patient auf dasselbe Monotherapie- oder Kombinationstherapieregime abgestimmt werden, das er vor der immunmodulatorischen DMT-Änderung hatte.
• Bereit und in der Lage, an allen Aspekten des Protokolls teilzunehmen
• In der Lage und bereit, eine informierte Einwilligung zu erteilen

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Klinisch signifikante medizinische Störungen, die nach Einschätzung der Prüfärzte den Patienten einem unangemessenen Schadensrisiko aussetzen oder den Patienten daran hindern könnten, alle erforderlichen Elemente der Studie sicher abzuschließen (wie, aber nicht beschränkt auf, signifikante zerebrovaskuläre Erkrankungen, ischämische Gerinnungsstörung, andere neurodegenerative Störung, Drogenmissbrauch oder schwere psychiatrische Störung wie Depression mit Suizidgedanken, Unfähigkeit, MRT-Untersuchungen durchzuführen oder zu tolerieren)
• Klinisch signifikante medizinische Erkrankungen außer MS, die eine chronische Behandlung mit immunsuppressiven oder immunmodulatorischen Mitteln erfordern
• Schwangerschaft oder Stillzeit

• Abnormale Screening-/Baseline-Bluttests, die einen der unten definierten Grenzwerte überschreiten:

  • Alanin-Transaminase- oder Aspartat-Transaminase-Spiegel im Serum, die höher sind als das Dreifache der Obergrenze der Normalwerte.
  • Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen unter 3.000/mm^3
  • Thrombozytenzahl weniger als 85.000/mm^3
  • Serumkreatininspiegel größer als 2,0 mg/dl und eGFR (glomeruläre Filtrationsrate) kleiner als 60
  • Serologischer Nachweis von HIV, HTLV-1 oder aktiver Hepatitis A, B oder C
  • Schwangerschaftstest positiv

Die folgenden arzneimittelspezifischen Ausschlusskriterien werden angewendet, wenn einer der 4 getesteten Wirkstoffe zugewiesen wird (dies sind keine Ausschlüsse aus der Studie)

• Pioglitazon

  • Herzinsuffizienz
  • Geschichte des Blasenkarzinoms
  • Diabetes Typ 1
  • Überempfindlichkeit gegen das Medikament
  • Einnahme von Teriflunamid (Aubagio) wegen des Risikos einer Hypoglykämie bei dieser Kombination

• Clemastine

  • Überempfindlichkeit gegen das Medikament.
  • Mangel an demyelinisierten Axonen, die als abnormal verlängerte elektrische Leitung in mindestens einem von mehreren neurologischen Bahnen gemessen werden könnten: visuelle Bahnen gemessen durch visuell evozierte Potentiale (VEPs), motorische Bahnen gemessen durch zentrale motorische Leitungszeit (CMCT) und sensorische Bahnen gemessen durch Somatosensorisch evoziertes Potential (SSEP).

• Dantrolen

  • Überempfindlichkeit gegen das Medikament.
  • Eingeschränkte Leberfunktion/aktive Lebererkrankung (kann wegen des Risikos einer kumulativen Lebertoxizität nicht mit Pirfenidon kombiniert werden).
  • Anhaltende Erhöhung der LFTs.
  • Vorgeschichte früherer Arzneimittel-/Medikamenten- oder alkoholbedingter Lebertoxizitäten.

• Pirfenidon

  • Überempfindlichkeit gegen das Medikament.
  • Eingeschränkte Leberfunktion/aktive Lebererkrankung (kann aufgrund des Risikos einer kumulativen Lebertoxizität nicht mit Dantrolen kombiniert werden).
  • Anhaltende Erhöhung der LFTs.
  • Rauchen.