Innovative reagenser til forbedring af hurtig diagnosticering af mykobakterielle infektioner (TIKA_TB)

Indledning M. tuberculosis (TB) er et betydeligt folkesundhedsproblem i Det Forenede Kongerige og i udlandet. I alt 7832 tilfælde blev rapporteret i Storbritannien i 2013. Af dem, der blev kulturbekræftet (59 %) var frekvensen af ​​lægemiddelresistens 7,8 %. I visse befolkningsgrupper er forekomsten af ​​lægemiddelresistens højere: hjemløse patienter, dem, der har siddet i fængsel og især dem fra Østeuropa. Typisk vil patienten være i behandling i 18 måneder eller mere, og PHE har anslået omkostningerne ved dette til at være op til £50.000.

Nuværende diagnose hviler på dyrkningen af ​​M. tuberculosis og lægemiddelfølsomhedstest. Dette kan tage seks eller otte uger, hvilket betyder, at patienter kan være i ineffektiv behandling i nogen tid, hvilket fører til yderligere overførsel og forværring af patientens kliniske tilstand. Hvis hastigheden af ​​dyrkningen af ​​organismen kunne øges væsentligt, kan forsinkelserne i diagnosticering og få den korrekte behandling i gang reduceres. Hvis procentdelen af ​​dyrkningsbekræftede tilfælde desuden kunne øges, ville patienten og klinikeren gavne det. Ofte startes patienter på TB-behandling uden en sikker kulturbekræftet diagnose. Andre mykobakterier kan udgive sig som TB og forårsage forsinkelser i diagnosticering og behandlingsusikkerhed, før det bekræftede dyrkningsresultat bliver tilgængeligt.

Tuberkulose vil blive diagnosticeret på sædvanlig måde ved rutineanalyse af passende prøver, inklusive standard PCR og kultur. Patienter, der menes at have eller er blevet bekræftet at have tuberkulose, vil blive rekrutteret til forsøget.

Patienterne vil blive behandlet på den sædvanlige måde i henhold til standardprotokollerne for behandling af tuberkulose som anvist af den behandlende læge.

I øjeblikket er diagnosen tuberkulose en langvarig proces, der kræver flere ugers dyrkning af organismen. Identifikation af en hurtigere eller lettere test, der kan udføres på prøver, vil have store fordele for fremtidige patienter. Efterforskerne af denne forskning søger at se, om denne anderledes kulturmetode vil øge diagnosehastigheden markant.

Primært mål At kvantificere hastigheden af ​​ny dyrkningsmetode og sammenligne med konventionelle systemer.

Dette er et observationsstudie, og der vil ikke blive udført yderligere interventioner.

Metoder

Mindst 200 sputumprøver opnået fra kvalificerede indrullerede patienter i duplikat:

1. Rutineprøven vil blive mærket og behandlet af den lokale NHS Trust Medical Microbiology Department ved hjælp af konventionelle metoder og validerede SOP'er, som sædvanligt.
2. Testprøven vil blive linkanonymiseret og behandlet så hurtigt som praktisk muligt i et separat Kategori III forskningslaboratorium på SGUL af uddannet forskningspersonale. Dette vil ekstrahere mykobakterier fra prøven, som derefter vil blive podet i et nyt medium suppleret med vækstadditiver (TiKa Medium) . Hver testprøve vil derefter blive tilfældigt allokeret til et af tre forskellige kommercielt tilgængelige kulturflaskesystemer (MGIT, BacTAlert, VersaTrek) og behandlet som normalt anbefalet af producenten i op til 42 dage. Tid til positivitet (TTP) vil blive registreret og identiteten af ​​den voksende kultur verificeret ved hjælp af konventionel (molekylær probe) metodologi.

TTP-værdier vil blive samlet i en database. Ved afslutningen af ​​undersøgelsen vil denne database blive sammenlignet med retrospektive data fra rutinemæssige mycobakterielle dyrkningsresultater bestemt fra de originale parallelle prøver.

Dataanalyse vil bestemme graden af ​​forbedring (som bestemt i dage til positivitet) leveret af hver metode og vil teste hypotesen om, at TiKa Medium kan signifikant (P<0,05) forbedre gendannelsen af ​​ikke-dyrkbare fænotyper og få dyrkbare fænotyper af patogene mykobakterier til at vokse hurtigere fra kliniske prøver end tidligere observeret.

Der vil ikke være nogen undtagelser (fritagelser) fra berettigelseskriterierne før deltagernes optagelse i undersøgelsen. Eventuelle spørgsmål, der rejses om berettigelse, skal behandles, inden deltageren tiltræder.

Inklusionskriterier: Enhver patient med mulig eller diagnosticeret tuberkulose, som er i stand til at give informeret samtykke, vil blive tilbudt at blive inkluderet i forsøget.

Eksklusionskriterier: Enhver patient under 18 år, eller som ikke er i stand til at give informeret samtykke, vil blive udelukket fra dette forsøg. Personer under tilbageholdelse vil ikke blive inkluderet. Enhver patient, der ikke er i stand til at give en prøve.

Enhver patient kan til enhver tid trække sig fra undersøgelsen. Alle patienter, der går tabt for at følge op, vil blive kontaktet, og der vil blive forsøgt at genindlæse dem med tjenester, som det er standardpraksis for patienter med tuberkulose.

Deltagerrekruttering på et websted begynder først, når bevis for følgende godkendelse/væsentlige dokumenter er på plads:

1. Den primære REC-godkendelse, hvis relevant
2. Endelig sponsorering og godkendelse af værtsstedet,

Alle deltagere, der ønsker at deltage i undersøgelsen, vil blive fuldstændig screenet og givet samtykke fra den ansvarlige forsker eller en af ​​de kvalificerede klinikere, der er involveret i undersøgelsen som klinisk medforsker.

Patienterne vil blive kontaktet af det rutinemæssige kliniske team og spurgt, om de ville være interesserede. Hvis de viser interesse, vil en af ​​forskerne kontakte dem.

Samtykke vil blive taget af et medlem af forskerteamet, som har haft erfaring, træning og kvalifikationer i god klinisk praksis omkring indhentning af samtykke.

En kopi af den underskrevne Informed Consent Form (ICF) sammen med en kopi af Patient Information Sheet (PIS) vil blive givet til undersøgelsesdeltageren. En original underskrevet & dateret samtykkeerklæring vil blive opbevaret i lægenotaterne, og en kopi vil blive placeret i ISF.

Ved tilmelding vil data blive indsamlet i pseudoanonymiseret form i henhold til protokol.

Alle data vil blive behandlet i overensstemmelse med Data Protection Act 1998. Case Report Forms (CRF'erne) vil ikke bære deltagerens navn eller andre direkte identificerbare data. Kun deltagerens prøveidentifikationsnummer (ID) vil blive brugt til identifikation. Sponsorens emne-id-log JREOLOG0002 kan bruges til at krydshenvise deltagernes identificerbare oplysninger.

Sagsrapportformularer vil blive designet af CI, og den endelige version vil blive godkendt af sponsoren. Alle data vil blive indtastet læseligt med sort blæk med en kuglepen i henhold til GCP.

Den aftalte arkiveringsperiode for dette forsøg vil være 5 år. Dette vil inkludere eventuelle undersøgelsesdatabaser.

Antallet af patienter, der skal tilmeldes undersøgelsen, er blevet beregnet ved hjælp af en standardeffektberegning baseret på tidligere eksperimentelle data, der tyder på, at en effektstørrelse på >0,3 ville være opnåelig inden for den forventede standardafvigelse ved brug af denne protokol ved en fejlsandsynlighed på 0,05. Dette ville anslå en effekt på 0,95 til at være 20 % under antallet af prøver, der forventes at indsamle.

Primært endepunkt: For at vise statistisk forskel (P<0,05) mellem test- og rutinegruppeprøve-TTP-data.

Statistisk analyseplan: Opsummering af baseline data og flow af patienter. Forskerne foreslår at indskrive 200 patienter over en periode på 9 måneder. Forskningsstedet er et center for ekspertise og henvisning til tuberkulose, og forskerne forventer fuldt ud at møde dette deltagerantal. Der er ingen differentiel patientbehandling involveret i denne undersøgelse, og der vil ikke være noget krav om at randomisere patienter i undersøgelsen.

Testprøver vil dog blive randomiseret efterbehandling til inklusion i hver af de tre dyrkningsmaskiner (arme) ved hjælp af et tilfældigt tal genereret diagram (n=3) begrænset til at give lige antal til hver testarm.

Denne undersøgelse er fuldt finansieret med finansiering fra Innovate UK