Reactivos innovadores para mejorar el diagnóstico rápido de infecciones micobacterianas (TIKA_TB)

Introducción M. tuberculosis (TB) es un importante problema de salud pública en el Reino Unido y en el extranjero. Un total de 7832 casos fueron reportados en el Reino Unido en 2013. De los que fueron confirmados por cultivo (59%), la tasa de resistencia a los medicamentos fue del 7,8%. En determinadas poblaciones la incidencia de farmacorresistencia es mayor: los pacientes sin hogar, los que han estado en prisión y en particular los de Europa del Este. Por lo general, el paciente estará en tratamiento durante 18 meses o más y el PHE ha estimado el costo de esto en hasta £ 50000.

El diagnóstico actual se basa en el cultivo de M. tuberculosis y pruebas de sensibilidad a fármacos. Esto puede llevar de seis a ocho semanas, lo que significa que los pacientes pueden estar bajo una terapia ineficaz durante algún tiempo, lo que lleva a una mayor transmisión y deterioro de la condición clínica del paciente. Si la velocidad de cultivo del organismo pudiera incrementarse sustancialmente, entonces podrían reducirse los retrasos en el diagnóstico y en iniciar el tratamiento correcto. Además, si se pudiera aumentar el porcentaje de casos confirmados por cultivo, el paciente y el médico se beneficiarían. A menudo, los pacientes comienzan el tratamiento de la TB sin un diagnóstico seguro confirmado por cultivo. Otras micobacterias pueden hacerse pasar por TB, lo que provoca retrasos en el diagnóstico y la incertidumbre del tratamiento antes de que el resultado del cultivo confirmado esté disponible.

La tuberculosis se diagnosticará de la forma habitual, mediante análisis de rutina de muestras apropiadas, incluyendo PCR estándar y cultivo. Los pacientes que se cree que tienen o se ha confirmado que tienen tuberculosis serán reclutados para el ensayo.

Los pacientes serán manejados de la forma habitual de acuerdo con los protocolos estándar para el tratamiento de la tuberculosis según las indicaciones del médico tratante.

Actualmente el diagnóstico de tuberculosis es un proceso largo que requiere varias semanas de cultivo del organismo. La identificación de una prueba más rápida o más fácil que se pueda realizar en las muestras tendría grandes beneficios para los futuros pacientes. Los investigadores de esta investigación buscan ver si este método diferente de cultivo aumentará significativamente la velocidad del diagnóstico.

Objetivo principal Cuantificar la velocidad del nuevo método de cultivo y compararlo con los sistemas convencionales.

Este es un estudio observacional y no se realizarán intervenciones adicionales.

Métodos

Al menos 200 muestras de esputo obtenidas de pacientes inscritos elegibles por duplicado:

1. La muestra de rutina será etiquetada y procesada por el departamento local de microbiología médica del NHS Trust utilizando métodos convencionales y SOP validados, como de costumbre.
2. La muestra de prueba se anonimizará y se procesará tan rápido como sea posible en un laboratorio de investigación de Categoría III separado en SGUL por parte de personal de investigación capacitado. Esto extraerá las micobacterias de la muestra que luego se inocularán en un nuevo medio complementado con aditivos de crecimiento (TiKa Medium) . Luego, cada muestra de prueba se asignará aleatoriamente a uno de los tres sistemas de frascos de cultivo diferentes disponibles en el mercado (MGIT, BacTAlert, VersaTrek) y se procesará según lo recomendado normalmente por el fabricante durante un máximo de 42 días. Se registrará el tiempo hasta la positividad (TTP) y se verificará la identidad del cultivo en crecimiento mediante la metodología convencional (sonda molecular).

Los valores TTP se recopilarán en una base de datos. Al final del estudio, esta base de datos se comparará con los datos retrospectivos de los resultados del cultivo de micobacterias de rutina determinados a partir de las muestras paralelas originales.

El análisis de datos determinará el grado de mejora (determinado en días hasta la positividad) entregado por cada método y probará la hipótesis de que el medio TiKa puede significativamente (P<0.05) mejorar la recuperación de fenotipos no cultivables y hacer que los fenotipos cultivables de micobacterias patógenas crezcan más rápido a partir de muestras clínicas que lo observado anteriormente.

No habrá excepciones (exenciones) a los criterios de elegibilidad antes de la inclusión del participante en el estudio. Cualquier pregunta que surja sobre la elegibilidad debe abordarse antes de ingresar al participante.

Criterios de inclusión: Se ofrecerá la inclusión en el ensayo a cualquier paciente con tuberculosis posible o diagnosticada que sea capaz de dar su consentimiento informado.

Criterios de exclusión: Cualquier paciente menor de 18 años o que no pueda dar su consentimiento informado será excluido de este ensayo. No se incluirá a ninguna persona detenida. Cualquier paciente que no pueda dar una muestra.

Cualquier paciente puede retirarse del estudio en cualquier momento. Se contactará a todos los pacientes que se pierdan durante el seguimiento y se intentará volver a contratarlos con los servicios, como es práctica habitual para los pacientes con tuberculosis.

El reclutamiento de participantes en un sitio solo comenzará una vez que se cuente con la evidencia de la siguiente aprobación/documentos esenciales:

1. La aprobación REC principal, si corresponde
2. Patrocinio final y aprobación del sitio anfitrión,

Todos los participantes que deseen participar en el estudio serán evaluados en su totalidad y autorizados por el investigador jefe o uno de los médicos calificados que participan en el estudio como coinvestigador clínico.

El equipo clínico de rutina se acercará a los pacientes y les preguntará si estarían interesados. Si expresan interés, uno de los investigadores se pondrá en contacto con ellos.

El consentimiento será tomado por un miembro del equipo de investigación que haya tenido experiencia, capacitación y calificaciones en Buenas Prácticas Clínicas en torno a la toma de consentimiento.

Se entregará al participante del estudio una copia del Formulario de consentimiento informado (ICF) firmado junto con una copia de la Hoja de información del paciente (PIS). Se conservará un formulario de consentimiento original firmado y fechado en las notas médicas y se colocará una copia en el ISF.

En el momento de la inscripción, los datos se recopilarán en forma pseudoanonimizada según el protocolo.

Todos los datos serán tratados de acuerdo con la Ley de Protección de Datos de 1998. Los Formularios de Informe de Caso (CRF) no llevarán el nombre del participante u otros datos directamente identificables. El número de identificación (ID) de prueba del participante se utilizará únicamente para la identificación. El registro de identificación del sujeto del patrocinador JREOLOG0002 se puede usar para cruzar la información identificable del participante.

Los Formularios de Reporte de Casos serán diseñados por el IC y la versión final será aprobada por el Patrocinador. Todos los datos se ingresarán de manera legible en tinta negra con un bolígrafo según GCP.

El período de archivo acordado para este ensayo será de 5 años. Esto incluirá cualquier base de datos del estudio.

El número de pacientes que se inscribirán en el estudio se calculó utilizando un cálculo de potencia estándar basado en datos experimentales previos que sugieren que se podría lograr un tamaño del efecto de >0,3 dentro de la desviación estándar esperada usando este protocolo con una probabilidad de error de 0,05. Esto estimaría que una potencia de 0,95 sería un 20 % inferior al número de muestras que se espera recopilar.

Criterio de valoración principal: mostrar la diferencia estadística (P<0,05) entre los datos de TTP de muestra del grupo de prueba y de rutina.

Plan de análisis estadístico: Resumen de datos basales y flujo de pacientes. Los investigadores proponen inscribir a 200 pacientes durante un período de 9 meses. El sitio de investigación es un centro de excelencia y referencia para la tuberculosis y los investigadores esperan cumplir con este número de participantes. En este estudio no existe un tratamiento diferenciado para los pacientes y no habrá requisitos para aleatorizar a los pacientes dentro del estudio.

Sin embargo, las muestras de prueba se procesarán aleatoriamente para su inclusión en cada una de las tres máquinas de cultivo (brazos) utilizando un gráfico generado por números aleatorios (n=3) limitado para proporcionar números iguales a cada brazo de prueba.

Este estudio está totalmente financiado con fondos de Innovate UK