Carotis Artery Multi-modality Imaging Prognostic (CAMP) undersøgelse

BAGGRUND OG RATIONALE

Slagtilfælde er den mest relevante sundhedsbyrde, den næsthyppigste dødsårsag og den tredje årsag til invaliditet på verdensplan. Slagtilfælde er en heterogen lidelse med flere sygdomsmekanismer impliceret i dens patogenese. Iskæmisk slagtilfælde udgør 87 % af alle tilfælde af slagtilfælde.

Stille slagtilfælde, normalt defineret som fokale T2-hyperintensiteter >3 mm med korrelative T1-hypointensiteter ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), har en rapporteret incidens på 10-15 % og en relevant betydning i form af kognitiv svækkelse og korrelationer med klinisk åbenlys slagtilfælde. Silent slagtilfælde er en cerebrovaskulær iskæmisk (mindre hyppigt hæmoragisk) læsion, der detekteres ved neuroimaging såsom magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), der ikke bestemmer akutte fokale neurologiske mangler, men forårsager cerebral skade på en ubevidst måde. Typisk påvirker stille slagtilfælde (SS) regioner forbundet med forskellige mentale processer, humørregulering og kognitive funktioner, og er derfor en førende årsag til vaskulær kognitiv svækkelse, der påvirker omkring en tredjedel af personer over 70 år. Cerebral småkarsygdom relateret til aldring (og muligvis til aldersrelateret arteriel stivhed), der fører til leukoaraiose og lakunære infarkter, er en hovedårsag til SS, men også mikroemboliske læsioner på grund af atrieflimren og carotisstenose kan være involveret.

Diagnosen SS slagtilfælde kan være udfordrende. I mange tilfælde diagnosticeres forsøgspersoner først længe efter, at et slagtilfælde opstår, eller i tilfælde af progressiv kognitiv svækkelse. Af og til fører strategiske læsioner i cerebrale områder relateret til kognitiv funktion, hippocampus eller thalamus, og hyppigere inkrementel læsionsbelastning over tid til vaskulær demens (VD). VD er den næsthyppigste form for demens efter Alzheimers sygdom. Forekomsten af ​​sygdommen er omkring 5 % i vestlige lande. Aktuel epidemiologisk forskning tyder på, at AF bidrager til kognitiv tilbagegang og demens uafhængigt af en historie med slagtilfælde. Yderligere arbejde er berettiget for at belyse de potentielle mekanismer, der ligger til grund for denne sammenhæng, og bedre designet undersøgelser er nødvendige for at udforske de mulige kognitive fordele ved forskellige terapeutiske muligheder hos patienter med carotissygdom. Potentielle patofysiologiske veje, der forbinder carotissygdom med kognitiv tilbagegang, er mikroemboli, systemisk inflammation og cerebral hypoperfusion.

STUDIEDESIGN Dette er et monocenter, prospektivt, longitudinalt, observationsstudie. Dette er en non-profit undersøgelse, givet af Regione Toscana - Bando Salute 2018.

Indstilling Kvalificerede deltagere (se inklusions- og eksklusionskriterier nedenfor) vil blive udvalgt og rekrutteret i ambulant regi af UO Cardiologia 1 - AOUP. Eksklusions- og inklusionskriterier vil blive evalueret i henhold til deltagerens tidligere sygehistorie og billeddiagnostiske tests. Alle deltagere, der er identificeret som kvalificerede, vil modtage alle de nødvendige oplysninger om undersøgelsen og vil underskrive det informerede samtykke under supervision af den primære efterforsker. I tilfælde af tilmelding vil der blive udarbejdet en detaljeret plan for hver deltager for at planlægge undersøgelsesevalueringerne til at blive integreret med de rutinemæssige undersøgelser.

STUDIERESULTATER

Forskellige variable vil blive vurderet og analyseret, især:

1. Baseline neurologisk, psykologisk og neurokognitiv evaluering 2. Baseline hjerne-MR-evaluering 3. Angio-MRI til carotisstenosevurdering og plakvævskarakterisering 4. Angio-CT-evaluering til carotisstenosevurdering og plakkarakterisering 5. Multigate Doppler (MGD) Undersøgelse af Halspulsåren stenose

1. Carotis stenose vurdering
2. Vægforskydningshastighed og flowadskillelsesanalyse 6. Avancerede ultralydsteknikker til vurdering af plaksårbarhed og lokale mekaniske egenskaber

1. Ultralydsmarkører for plaksammensætning
2. Validering af 3D US for carotis plaque stenose sværhedsgrad og morfologivurdering

3. Radiofrekvensdata til vurdering af fibrøs hættetykkelse, plakdeformation og lokal arteriel bølgeform og stivhed 7. Opfølgning (2-årig) hjerne-MR-evaluering 8. Opfølgning (2 år) neurologisk, psykologisk og neurokognitiv evaluering

   1. Baseline neurologisk, psykologisk og neurokognitiv evaluering

      Hver deltager vil blive evalueret ved baseline og ved 2-års opfølgning. En detaljeret vurdering af kognitiv tilbagegang/demens vil blive udført som detaljeret:

      - Montreal Cognitive Assessment (MoCA).

      - Ved at vedtage et mere fokus på specifikke kognitive funktioner og efter resultater fra to nyere undersøgelser (The Tromso study - Mathiesen et al., 2004; Cheng et al., 2012) i asymptomatisk carotisstenose, vil efterforskerne også vurdere:

      • Arbejdshukommelse: Baglæns cifferspan

      • Opmærksomhed og psykomotorisk hastighed: Trail Making Test

      • Motorens funktion: Test med rillet pindplade

      • Hukommelse: Verbal og visuel parret association
      • Kompleks visuospatial perception: Modificeret kompleks figurtest
      • Svimmelhedshandicapopgørelsen
      • Informantspørgeskemaet om kognitiv tilbagegang hos ældre
      • Den samlede vurderingstid vil være omkring 30 minutter.
   2. Baseline hjerne-MR-evaluering Stille hjerneinfarkt vil blive defineret som fokal T2-hyperintensitet >3 mm med korrelative T1-hypointensiteter ved MR. Denne evaluering vil blive matchet med den opfølgende undersøgelse for at vurdere forekomsten af ​​stille slagtilfælde.
   3. Angio-MRI til vurdering af carotisstenose og karakterisering af plakvæv. Angio-MRI af carotis arterier vil blive udført ved baseline og efter en to-års opfølgning for carotis plaque karakterisering.
   4. Angio-CT-evaluering til vurdering af carotisstenose og plaquekarakterisering.

Estimering af lumenstenose og karanatomi med kontrastmidler. Multi-detektor-række CT vil karakterisere plaque forkalkning, sårdannelser, fibrøs plak tykkelse, intra-plaque blødning og tilstedeværelsen af ​​lipidrige nekrotiske kerner, baseret på voxel Hounsfield enheds tæthed.

5. Multigate Doppler (MGD) undersøgelse af halsarteriestenose Universitetet i Pisa har et mangeårigt samarbejde med Institut for Informationsteknik ved Firenze Universitet, baseret på en ultralyds avanceret åben platform (UlAOP), der giver en detaljeret repræsentation og kvantificering af flow hastighedsprofil og vægforskydningshastighed ved hjælp af multiple spektrale Doppler-prøvevolumener (128), der er justeret vinkelret gennem den langsgående arterielle akse.

a) Carotisstenosevurdering En tilpasset konfiguration udviklet i Firenze vil blive brugt til at give en forenklet flowhastighedsprofil i fælles og indre halspulsårer. Korrelationen mellem central flowhastighed, peak flowhastighed og flowhastighedsfordeling med sværhedsgraden og formen af ​​carotisstenose vurderet ved angio-TC vil blive undersøgt.

b) Vægforskydningshastighed og strømningsseparationsanalyse Ved efterbehandling af MGD-datasæt vil vægforskydningshastighed, oscillerende strømningshastighedsmønstre og retrograde strømninger blive estimeret ved hjælp af en beregningsmæssig fluiddynamik (CFD) tilgang.

6. Avancerede ultralydsteknikker til plaquesårbarhed og vurdering af lokale mekaniske egenskaber Efter basislinjeundersøgelsen vil den amerikanske undersøgelse af halspulsårer og plaques i en undergruppe af deltagere blive gentaget af et amerikansk system, der leverer radiofrekvensrådata til efterbehandlingsanalyse. 2D-billeder vil blive udnyttet til vævskarakteriseringsanalyse; RF-datasæt vil blive brugt til at bestemme fibrøs hættetykkelse, lokal plakdeformation, arteriel konturbølgeanalyse med centralt pulserende tryk.

1. Ultralydsmarkører for plaquesammensætning Karakterisering af carotis plaque vil blive udført på 2D-billeder ved hjælp af en skræddersyet software, der for nylig er valideret mod immunhistokemi inden for rammerne af et FP7-samarbejdsstudie om diabetes.
2. Validering af 3D US for carotis plaque stenose sværhedsgrad og morfologi vurdering Plaque volumen og form vurdering vil blive vurderet med en dedikeret 3D probe hos 50 deltagere. Efter anskaffelse af et 3D-datasæt (Fuldautomatisk mekanisk transducer), inklusive total plakvolumen og maksimal arealreduktion.

3. Radiofrekvensdata til vurdering af fibrøs hættetykkelse, plakdeformation og lokal arteriel bølgeform og stivhed RF-datasættet, der leveres af Esaote-systemerne, vil tillade estimering af almindelig halsudspilning og plaquefibrøs hættetykkelse og deformation.

   7. Opfølgende hjerne-MR-evaluering Denne undersøgelse vil blive udført ved 2-års opfølgningen og matchet med baseline-undersøgelsen for at vurdere nye hændelser. Stille slagtilfælde vil på samme måde blive defineret som fokal T2 hyperintensitet >3 mm med korrelative T1 hypointensiteter ved MR.

   8. Opfølgende neurologisk, psykologisk og neurokognitiv evaluering Dette vil blive udført med en fuldstændig fysisk undersøgelse og brug af dedikerede skalaer til at udføre en evaluering af tegn på stille slagtilfælde eller cerebral involution, som i punkt 1.

DATASTYRING Dataindsamling Alle variabler anført ovenfor vil blive sikkert rapporteret på case-rapportformularen, indsamlet og opbevaret, herunder nogle selvrapporterede spørgeskemaer, dvs.

Datahåndtering Alle data vil blive administreret i overensstemmelse med den generelle databeskyttelsesforordning (GDPR). En dedikeret platform (Data Platform) i fuld overensstemmelse med GDPR-reglerne og det italienske lovdekret nr. 196 dateret 30/06/2003 vil blive udviklet. Digitale og papirbaserede case-rapportformularer vil blive genereret til at indsamle deltagernes data. Data vil derefter blive uploadet til dataplatformen til sikker lagring ved hjælp af cloud-teknologier og sikrede adgangsoplysninger og protokoller (TLS / HTTPS). Alle nødvendige foranstaltninger for at sikre fuld beskyttelse af data vil blive anvendt.

Pseudonymisering vil blive garanteret af en sikker alfanumerisk kode, hvis nøgle vil være adgangskodebeskyttet og kun tilgængelig for undersøgelsens efterforskere.

Datalagring Hovedefterforskeren vil være ansvarlig for dataindsamling, forvaltning, opbevaring og pseudonymisering.

Statistisk analyse Korrelations- og regressionsanalyse vil blive udført på uni- og multivariat måde, efter korrektion for kollinearitet. Bland-Altman Analyse vil vurdere forudsigelseskraften og overensstemmelsen af ​​hver metode for specifikke plaquetræk. Logistisk regressionsanalyse, Cox regressionsanalyse og overlevelsesanalyse vil blive udført i henhold til forskellige prædiktorer, efter bestemmelse af afskæringsværdier for enkelte kontinuerte variable. Inkrementel analyse (Chi-square; Netto reklassificering) vil blive udført for at vurdere den integrerede værdi af kombinerede (multi-billeddannelse; opløselige biomarkører; kliniske) metoder. Inter- og intra-observatøranalyse vil blive udført. En matematisk model, der kombinerer de funktioner, der stammer fra alle de teknikker, der bruges til at konstruere den bedste model, der forudsiger slagtilfælde og udviklingen af ​​neurokognitiv tilbagegang.

ADMINISTRATIVE ASPEKTER Undersøgelsesstøtte Undersøgelsen vil blive økonomisk støttet af Regione Toscana, Bando Salute 2018. Der vil ikke være nogen indblanding fra Regione Toscana i den videnskabelige ledelse af undersøgelsen. Tre finansielle trancher vil blive tildelt som for formelle aftaler (ved begyndelsen af ​​undersøgelsen, ved 18 måneder, ved 36 måneder eller afslutning af undersøgelsen).

Etiske overvejelser Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med normerne for god klinisk praksis (ICH/GCP) og de etiske retningslinjer i Helsinki-erklæringen. Tilmelding starter først, når protokollen er godkendt af den lokale etiske komité. Der vil blive indhentet skriftligt informeret samtykke fra hver deltager før tilmelding.

Indhentning af informeret samtykke Hver deltager vil blive omhyggeligt og grundigt informeret af de investigatorer, der er involveret i undersøgelsen på tidspunktet for tilmeldingen. Der vil kun blive anmodet om skriftligt informeret samtykke efter en omfattende drøftelse med deltageren.

Der er ingen økonomisk interessekonflikt for nogen af ​​efterforskerne involveret i undersøgelsen.