Immunologiske mekanismer ved hæmatopoietisk stamcelletransplantation ved multipel sklerose

Vores mål er at belyse virkningsmekanismerne for autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) og immunoablation ved højdosis cyclophosphamid ved multipel sklerose (MS).

Den molekylære patogenese af multipel sklerose er dårligt forstået, selvom T-cellemedieret immundestruktion af myelin menes at være et vigtigt element. Vi antager, og resultaterne af tidligere undersøgelser tyder på, at radikal immuno-ablation karakteriseret ved en dybtgående T-celleudtømning kan standse udviklingen af ​​sygdommen. Patienter med MS med dårlig prognose baseret på hastigheden af ​​progression og modstandsdygtighed over for godkendte behandlinger (interferon-beta, glatirameracetat) vil blive optaget i kliniske forsøg på den samarbejdende institution (NWU-Dr. R. Burt; Dr. D Kerr, JHU) og vil modtage enten immunablation med cyclophosphamid og antistoffet Campath-1 efterfulgt af rekonstitution med autologe perifere blodstamceller, en procedure svarende til autolog knoglemarvstransplantation, eller højdosis cyclophosphamidbehandling uden stamcelleredning . Mens den samlede behandlingsrelaterede dødelighed på verdensplan er ca. 10 %, har den samarbejdende institution og efterforskere en fremragende sikkerhedsrekord i at udføre proceduren uden fatale bivirkninger efter at have transplanteret mere end 30 transplantationer med et tidligere mere aggressivt regime end det, der er i brug nu. Den underliggende begrundelse for denne behandling er, at immuno-ablation kunne eliminere myelin-reaktive T-celler, som hos sygdomsmodtagelige individer kan være blevet aktiveret ved tidligere eksponering for miljømæssige midler eller andre erhvervede mekanismer for immun dysregulering.

I den foreslåede undersøgelse planlægger vi at adressere, om HSCT eller immunoablation uden stamcelleredning virker gavnligt ved MS via udryddelse af myelin-reaktive T-celler og rekonstituering af et funktionelt og ikke-autoimmunt immunrepertoire. For at nå dette mål vil vi sammenligne T-cellereaktivitet i perifert blod med myelinantigener før og efter behandlingen hos 34 patienter med MS. Parallelt hermed, for at identificere potentielle sygdomsmedierende celler, som ikke genkender disse myelinantigener, vil vi søge efter klonalt udvidede celler i blodet hos MS-patienter før behandling ved at anvende molekylær analyse af T-cellereceptorrepertoire. Udvidede T-cellekloner vil blive sporet under post-transplantationsopfølgning af patienter. Hvis udryddelsen af ​​visse klontyper som følge af immuno-ablation korrelerer med sygdomsremission, vil vi forsøge at isolere disse celler i kultur fra præ-behandlingsprøver og bestemme deres specificitet ved hjælp af kombinatoriske peptidbiblioteker. Vi ville bruge den samme tilgang i tilfælde af gensyn eller nye klonale udvidelser samtidig med sygdomstilbagefald. Vi vil kombinere disse undersøgelser med en bredere, objektiv tilgang, der anvender mikroarray-teknologi til at identificere potentielle ændringer i genekspressionsprofiler. Denne tilgang kan også føre til identifikation af nye terapeutiske mål for farmakologisk behandling.