Hypertrofisk regression med N-acetylcystein i HCM (HALT)

Det primære formål er at udføre et pilotstudie i patienter med hypertrofisk kardiomyopati (HCM) og mutationer i gener, der koder for sarcomere-proteiner for at vurdere sikkerheden og indsamle de nødvendige data til efterfølgende robuste randomiserede placebokontrollerede effektstudier med N-acetylcystein (NAC) . Data vil blive indsamlet om rekrutterings-, optjening-, retentions- og overholdelsesrater for HCM-patienter randomiseret til behandling med en placebo eller to eskalerende doser af NAC. Ligeledes vil eventuelle potentielle bivirkninger blive bestemt, og effektstørrelsen af ​​NAC på indekser for hjertehypertrofi vil blive estimeret. HCM, hovedfokus for undersøgelsesholdets forskning gennem de sidste to årtier, er den mest almindelige årsag til pludselig hjertedød (SCD) hos unge og en vigtig årsag til sygelighed hos ældre. På trods af dens kliniske virkning er der ingen effektiv farmakologisk behandling for HCM. Ingen af ​​de nuværende farmakologiske behandlinger reverserer eller dæmper hjertehypertrofi eller reducerer risikoen for SCD hos voksne. Hjertehypertrofi, det essentielle kliniske træk ved humant HCM, er en væsentlig determinant for sygelighed og risikoen for SCD. Regression af hjertehypertrofi forventes at forbedre morbiditeten og mindske risikoen for SCD i HCM, som observeret ved regression af belastningsafhængig hjertehypertrofi. Undersøgelsesholdet har genereret transgene kanin- og musemodeller af HCM og vist, at hjertehypertrofi og fibrose kan vendes gennem genetiske eller farmakologiske indgreb. Resultater med NAC, en forløber for glutathion, den største intracellulære thiol-pool mod oxidativt stress, var mest lovende. I tre uafhængige undersøgelser i to forskellige transgene modeller af HCM (kaniner og mus), vendte behandling med NAC fuldstændig hjertehypertrofi og fibrose og forbedrede indekser for diastolisk funktion. Det ultimative mål for enhver læge-videnskabsmand er at anvende bænkfundene ved sengen. Undersøgelsesholdet foreslår at teste deres resultater i dyremodellerne hos mennesker med HCM forårsaget af sarkomerproteinmutationer. Brugen af ​​NAC understøttes også af data, der viser øget oxidativ stress i humant HCM. Desuden er NAC blevet brugt i vid udstrækning hos mennesker og har en veletableret sikkerhedsprofil. Ressourcer, herunder patienter med sarkomerproteinmutationer, er tilgængelige for succesfuldt at gennemføre en randomiseret placebokontrolleret (N=25) pilotundersøgelse for at teste to eskalerende doser af NAC (N=50), administreret i et år. Undersøgelsen har til formål at bestemme rekrutterings-, optjening-, fastholdelses- og overholdelsesrater; tolerabilitet, sikkerhed og bivirkninger; og estimere effektstørrelsen af ​​NAC på indekserne for hjertehypertrofi ved baseline og efter et års behandling. Kun HCM-patienter med mutationer i sarcomere-proteiner vil blive inkluderet for at udelukke fænokopi. Kernecentrene vil fortolke de fænotypiske data for at sikre homogenitet. Data Coordinating Center vil bistå med forskningsdesign, planlægning og gennemførelse af undersøgelsen og analysen af ​​dataene. Resultaterne vil bane vejen for storstilede robuste randomiserede placebo-kontrol-effektivitetsstudier.