Hypertrophe Regression mit N-Acetylcystein bei HCM (HALT)

Das Hauptziel ist die Durchführung einer Pilotstudie bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie (HCM) und Mutationen in Genen, die Sarkomerproteine ​​codieren, um die Sicherheit zu bewerten und die erforderlichen Daten für nachfolgende robuste randomisierte placebokontrollierte Wirksamkeitsstudien mit N-Acetylcystein (NAC) zu sammeln. . Es werden Daten zu Rekrutierungs-, Ansammlungs-, Retentions- und Compliance-Raten von HCM-Patienten gesammelt, die randomisiert einer Behandlung mit einem Placebo oder zwei eskalierenden Dosen von NAC unterzogen wurden. Ebenso werden mögliche Nebenwirkungen bestimmt und die Wirkungsgröße von NAC auf die Indizes der Herzhypertrophie abgeschätzt. HCM, der Hauptschwerpunkt der Forschung des Studienteams in den letzten zwei Jahrzehnten, ist die häufigste Ursache für plötzlichen Herztod (SCD) bei jungen Menschen und eine wichtige Ursache für Morbidität bei älteren Menschen. Trotz seiner klinischen Bedeutung gibt es keine wirksame pharmakologische Therapie für HCM. Keine der derzeitigen pharmakologischen Therapien kehrt Herzhypertrophie um oder mildert sie ab oder verringert das Risiko von SCD bei Erwachsenen. Herzhypertrophie, das grundlegende klinische Merkmal menschlicher HCM, ist eine Hauptdeterminante der Morbidität und des SCD-Risikos. Es wird erwartet, dass die Regression der Herzhypertrophie die Morbidität verbessert und das Risiko von SCD bei HCM verringert, wie es bei der Regression der belastungsabhängigen Herzhypertrophie beobachtet wurde. Das Studienteam hat transgene Kaninchen- und Mausmodelle von HCM erstellt und gezeigt, dass Herzhypertrophie und Fibrose durch genetische oder pharmakologische Eingriffe rückgängig gemacht werden können. Die Ergebnisse mit NAC, einem Vorläufer von Glutathion, dem größten intrazellulären Thiolpool gegen oxidativen Stress, waren am vielversprechendsten. In drei unabhängigen Studien in zwei verschiedenen transgenen HCM-Modellen (Kaninchen und Maus) kehrte die Behandlung mit NAC die Herzhypertrophie und -fibrose vollständig um und verbesserte die Indizes der diastolischen Funktion. Das ultimative Ziel eines jeden Arztes und Wissenschaftlers ist es, die Laborentdeckungen am Krankenbett anzuwenden. Das Studienteam schlägt vor, seine Ergebnisse in den Tiermodellen an Menschen mit HCM zu testen, die durch Sarkomer-Proteinmutationen verursacht werden. Die Verwendung von NAC wird auch durch Daten unterstützt, die einen erhöhten oxidativen Stress bei menschlichem HCM zeigen. Darüber hinaus wurde NAC ausgiebig beim Menschen verwendet und hat ein gut etabliertes Sicherheitsprofil. Ressourcen, einschließlich Patienten mit Mutationen des Sarkomerproteins, stehen zur Verfügung, um eine randomisierte placebokontrollierte (N = 25) Pilotstudie erfolgreich abzuschließen, um zwei eskalierende Dosen von NAC (N = 50) zu testen, die ein Jahr lang verabreicht werden. Die Studie zielt darauf ab, die Rekrutierungs-, Gewinn-, Bindungs- und Compliance-Raten zu bestimmen; Verträglichkeit, Sicherheit und Nebenwirkungen; und schätzen Sie die Effektgröße von NAC auf die Indizes der Herzhypertrophie zu Beginn und nach einem Behandlungsjahr ab. Nur HCM-Patienten mit Sarkomerprotein-Mutationen werden eingeschlossen, um eine Phänokopie auszuschließen. Die Kernzentren interpretieren die phänotypischen Daten, um die Homogenität sicherzustellen. Das Datenkoordinierungszentrum wird bei der Forschungsgestaltung, Planung und Durchführung der Studie und Analyse der Daten behilflich sein. Die Ergebnisse werden die Voraussetzungen für groß angelegte, robuste, randomisierte, placebokontrollierte Wirksamkeitsstudien schaffen.