UARK 2014-08 En fase II åben-label, multiple-dosis, enkeltstof-undersøgelse til evaluering af den samlede responsrate af oralt administreret trametinib

Inklusionskriterier:

• Blev identificeret som havende myelomatose med aktiverende NRAS, KRAS eller BRAF genetiske mutationer på CD138+ celler, identificeret ved molekylær genetisk test
• Er blevet diagnosticeret med myelomatose ved at have opfyldt alle tre af følgende IMWG-kriterier:

a Klonale knoglemarvsplasmaceller >10 % b Tilstedeværelse af serum og/eller urin M-protein (hvis der ikke påvises monoklonalt protein (ikke-sekretorisk sygdom), så >/= 30 % monoklonale knoglemarvsplasmaceller og/eller en biopsi -påvist plasmacytom påkrævet.) c Bevis for end-organ skader, der kan tilskrives den underliggende plasmacelle proliferative lidelse, specifikt en eller flere af følgende: (i) Hypercalcæmi: serum calcium >11,5 mg/100 ml (ii) Nyreinsufficiens: serum kreatinin > 2 mg/dL (iii) Anæmi: normokrom, normocytisk med en hæmoglobinværdi >2 g/100 mL under den nedre grænse for normal eller en hæmoglobinværdi <10 g/100 mL (iv)Knoglelæsioner: lytiske læsioner, svær osteopeni, eller patologisk fraktur.

• Har målbar sygdom defineret ved følgende:

  (i) Serum M-protein ≥1g/dL eller urin M-protein ≥200 mg/24 timer ved proteinelektroforese (ii) Hvis hverken serum eller urin M-protein opfylder ovenstående kriterier, skal kappa eller lambda serum FLC være ≥ 10 mg/dL ledsaget af et unormalt kappa til lambda-forhold (<0,26 eller >1,65) (Serum FLC bør kun anvendes til patienter uden målbar serum- eller urin-M-protein-spids.)

• Har recidiverende eller refraktær sygdom efter to eller flere tidligere behandlingsregimer for myelomatose, som hver kan have bestået af enten en enkelt eller flere behandlinger
• Være mindst 3 uger efter den sidste myelomatosebehandling og er kommet sig over akut toksicitet fra tidligere behandlinger målt ved CTCAE Ver 3.0.
• Har en præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group på 0 til 2
• Har en forventet levetid på mindst 3 måneder
• Være ≥18 år og villig til at give skriftligt informeret samtykke
• For kvinder i den fødedygtige alder, skal have brugt effektive præventionsmetoder i de foregående 4 uger og acceptere at fortsætte med at bruge sådanne metoder under undersøgelsen og i mindst 4 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsen, skal dette omfatte brugen af ​​en mandlig/hun latexbarrieremetode af prævention (for mandlige deltagere (Se BILAG K). TMTB er et graviditetskategori D lægemiddel. En kvinde i den fødedygtige alder er defineret som en kvinde, der ikke har været i naturlig overgangsalder i de foregående, på hinanden følgende 24 måneder, eller har gennemgået hysterektomi eller bilateral oophortektomi. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 24 timer før påbegyndelse af TMTB-behandling.
• Har et absolut neutrofiltal >1.000/mm3
• Har et blodpladetal >50.000/mm3
• Har total direkte bilirubin <2,0 mg/dL
• Har aspartataminotransferase og alaninaminotransferase ≤3 gange den øvre grænse for normal
• Har serumkreatinin ≤2,5 gange den øvre grænse for normal
• Har hæmoglobin ≥8,5 g/dL
• Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være CTCAE (version 3.0) ≤ grad 1 (undtagen alopeci)
• Forsøgspersonen er i stand til at sluge og beholde oralt administreret medicin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm

Ekskluderingskriterier:

• Har en aktiv infektion eller alvorlig comorbid medicinsk tilstand
• Modtager andre samtidige anticancermidler eller terapier
• Modtager andre samtidige undersøgelsesterapier eller har modtaget undersøgelsesterapier inden for 3 uger efter screening, ikke inklusive molekylær genetisk test
• Være berettiget til at modtage enhver anden tilgængelig standardterapi, der vides at forlænge den forventede levetid
• For kvinder at være gravide, ammende, uvillige eller ude af stand til at bruge to former for prævention, herunder brugen af ​​et latexkondom.
• Har en anamnese med en anden malignitet, undtagen som angivet nedenfor. Undtagelse: Individer, der har været sygdomsfrie i 3 år, eller forsøgspersoner med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft og/eller forsøgspersoner med indolente anden maligniteter er kvalificerede.
• Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk lidelse (bortset fra malignitets-undtagelsen ovenfor), psykiatrisk lidelse eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne.
• Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis.
• Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelseslægemidlet, eller hjælpestoffer eller til dimethylsulfoxid (DMSO).
• Enhver større operation, omfattende strålebehandling, kemoterapi med forsinket toksicitet, biologisk terapi eller immunterapi inden for 21 dage før randomisering og/eller daglig eller ugentlig kemoterapi uden potentiale for forsinket toksicitet inden for 14 dage før randomisering.
• Anamnese med retinal veneokklusion (RVO)
• Symptomatisk eller ubehandlet rygmarvskompression.
• Kendt humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion (personer med laboratoriebeviser for fjernet HBV- og HCV-infektion vil være tilladt).
• Anamnese eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende (se APPENDIKS M for flere detaljer):

a LVEF<LLN b Et QT-interval på ≥ 480 ms korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel (QTcB;).

c Anamnese eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier.

Undtagelse: forsøgspersoner med kontrolleret atrieflimren i >30 dage før studieindskrivning d Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før studieindskrivning

* Anamnese eller tegn på nuværende ≥ Klasse II kongestiv hjerteinsufficiens som defineret af New York Heart Association (NYHA).

en behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi; b Patienter med intracardiale defibrillatorer; c Kendte hjertemetastaser