UARK 2014-08 Eine Open-Label-Studie der Phase II mit Mehrfachdosis und Einzelwirkstoff zur Bewertung der Gesamtansprechrate von oral verabreichtem Trametinib

Einschlusskriterien:

• Identifiziert mit multiplem Myelom mit aktivierenden NRAS-, KRAS- oder BRAF-Genmutationen auf CD138+-Zellen, identifiziert durch molekulargenetische Tests
• bei denen ein multiples Myelom diagnostiziert wurde, indem alle drei der folgenden IMWG-Kriterien erfüllt wurden:

a Klonale Knochenmarkplasmazellen >10 % b Vorhandensein von M-Protein im Serum und/oder Urin (Wenn kein monoklonales Protein nachgewiesen wird (nicht-sekretorische Erkrankung), dann >/= 30 % monoklonale Knochenmarkplasmazellen und/oder eine Biopsie -Nachgewiesenes Plasmozytom erforderlich.) c Nachweis einer Endorganschädigung, die der zugrunde liegenden Plasmazellproliferationsstörung zugeschrieben werden kann, insbesondere einer oder mehreren der folgenden: (i) Hyperkalzämie: Serumkalzium > 11,5 mg/100 ml (ii) Niereninsuffizienz: Serumkreatinin > 2 mg/dL (iii) Anämie: normochrom, normozytär mit einem Hämoglobinwert >2 g/100 ml unter der unteren Normgrenze oder einem Hämoglobinwert <10 g/100 ml (iv)Knochenläsionen: lytische Läsionen, schwere Osteopenie, oder pathologische Fraktur.

• Eine messbare Krankheit haben, die wie folgt definiert ist:

  (i) Serum-M-Protein ≥1 g/dl oder Urin-M-Protein ≥200 mg/24 Stunden durch Proteinelektrophorese (ii) Wenn weder Serum noch Urin-M-Protein die oben genannten Kriterien erfüllen, muss Kappa- oder Lambda-Serum-FLC ≥ sein 10 mg/dL, begleitet von einem abnormalen Kappa-zu-Lambda-Verhältnis (< 0,26 oder > 1,65) (Serum-FLC sollte nur bei Patienten ohne messbare Serum- oder Urin-M-Protein-Spitze verwendet werden.)

• Eine rezidivierende oder refraktäre Erkrankung nach zwei oder mehr vorherigen Behandlungsschemata des multiplen Myeloms haben, von denen jedes entweder aus einer einzelnen oder mehreren Therapien bestanden haben kann
• Mindestens 3 Wochen nach der letzten Therapie des multiplen Myeloms vergangen sein und sich von akuten Toxizitäten früherer Therapien, gemessen mit CTCAE Ver 3.0, erholt haben.
• Einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 bis 2 haben
• Haben Sie eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
• Sie müssen ≥ 18 Jahre alt und bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen in den letzten 4 Wochen wirksame Verhütungsmethoden angewendet haben und sich bereit erklären, diese Methoden während der Studie und für mindestens 4 Monate nach Abschluss der Studie weiter anzuwenden, dies muss die Verwendung einer Latex-Barrieremethode für Männer/Frauen beinhalten der Empfängnisverhütung (für männliche Teilnehmer (siehe ANHANG K). TMTB ist ein Medikament der Schwangerschaftskategorie D. Eine Frau im gebärfähigen Alter ist definiert als eine Frau, die in den vorangegangenen aufeinander folgenden 24 Monaten nicht in der natürlichen Menopause war oder sich einer Hysterektomie oder bilateralen Oophortektomie unterzogen hat. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der TMTB-Therapie ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vorliegen.
• Haben Sie eine absolute Neutrophilenzahl > 1.000/mm3
• Haben Sie eine Thrombozytenzahl >50.000/mm3
• Gesamtes direktes Bilirubin < 2,0 mg/dL haben
• Haben Sie Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase ≤ 3 mal die Obergrenze des Normalwerts
• Haben Sie Serum-Kreatinin ≤2,5-mal die Obergrenze des Normalwerts
• Haben Sie Hämoglobin ≥8,5 g/dl
• Alle vorbehandlungsbedingten Toxizitäten müssen CTCAE (Version 3.0) ≤ Grad 1 sein (außer Alopezie)
• Das Subjekt ist in der Lage, oral verabreichte Medikamente zu schlucken und zu behalten und hat keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Absorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms

Ausschlusskriterien:

• Haben Sie eine aktive Infektion oder eine ernsthafte komorbide Erkrankung
• Erhalten Sie gleichzeitig andere Antikrebsmittel oder -therapien
• Erhalten Sie andere gleichzeitige Prüftherapien oder haben Sie innerhalb von 3 Wochen nach dem Screening Prüftherapien erhalten, ohne molekulargenetische Tests
• Anspruch auf eine andere verfügbare Standardtherapie haben, von der bekannt ist, dass sie die Lebenserwartung verlängert
• Für Frauen, die schwanger sind, stillen, nicht bereit oder nicht in der Lage sind, zwei Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden, einschließlich der Verwendung eines Latexkondoms.
• Haben Sie eine Vorgeschichte einer anderen Malignität, außer wie unten angegeben. Ausnahme: Probanden, die seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind, oder Probanden mit einer Vorgeschichte von vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs und / oder Probanden mit indolenten Zweitmalignomen sind teilnahmeberechtigt.
• Jede schwerwiegende und/oder instabile vorbestehende medizinische Störung (mit Ausnahme der oben genannten Malignitätsausnahme), psychiatrische Störung oder andere Zustände, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis.
• Haben Sie eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit dem Studienmedikament oder Hilfsstoffen oder mit Dimethylsulfoxid (DMSO) verwandt sind.
• Jede größere Operation, ausgedehnte Strahlentherapie, Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, biologische Therapie oder Immuntherapie innerhalb von 21 Tagen vor der Randomisierung und/oder tägliche oder wöchentliche Chemotherapie ohne die Möglichkeit einer verzögerten Toxizität innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung.
• Anamnese eines retinalen Venenverschlusses (RVO)
• Symptomatische oder unbehandelte Kompression des Rückenmarks.
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) (Personen mit Labornachweisen für eine ausgeheilte HBV- und HCV-Infektion sind zugelassen).
• Anamnese oder Nachweis eines kardiovaskulären Risikos, einschließlich eines der folgenden (siehe ANHANG M für weitere Einzelheiten):

a LVEF<LLN b Ein QT-Intervall von ≥ 480 ms, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel (QTcB;).

c Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien.

Ausnahme: Probanden mit kontrolliertem Vorhofflimmern für > 30 Tage vor Studieneinschluss d Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stenting innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss

* Vorgeschichte oder Nachweis einer aktuellen dekompensierten Herzinsuffizienz ≥ Klasse II gemäß der Definition der New York Heart Association (NYHA).

a Behandlungsrefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann; b Patienten mit intrakardialem Defibrillator; c Bekannte Herzmetastasen