UARK 2014-08 Een fase II open-label, meervoudige dosis, single-agent-onderzoek om het algehele responspercentage van oraal toegediend trametinib te evalueren

Inclusiecriteria:

• Geïdentificeerd als multipel myeloom met activerende NRAS-, KRAS- of BRAF-genetische mutaties op CD138+-cellen, geïdentificeerd door moleculair genetisch testen
• Zijn gediagnosticeerd met multipel myeloom door aan alle drie de volgende IMWG-criteria te voldoen:

a Klonale beenmergplasmacellen >10% b Aanwezigheid van serum en/of urinair M-eiwit -bewezen plasmacytoom vereist.) c Bewijs van eindorgaanschade die kan worden toegeschreven aan de onderliggende proliferatiestoornis van plasmacellen, met name een of meer van de volgende: (i) Hypercalciëmie: serumcalcium >11,5 mg/100 ml (ii) Nierinsufficiëntie: serumcreatinine > 2 mg/dL (iii) Anemie: normochroom, normocytisch met een hemoglobinewaarde >2 g/100 ml onder de ondergrens van normaal of een hemoglobinewaarde <10 g/100 ml (iv) Botlaesies: lytische laesies, ernstige osteopenie, of pathologische breuk.

• Een meetbare ziekte hebben die wordt gedefinieerd door het volgende:

  (i) Serum M-proteïne ≥1g/dL of urine M-proteïne ≥200 mg/24 uur door eiwitelektroforese (ii) Als noch serum noch urine M-proteïne voldoen aan de bovenstaande criteria, dan moet kappa of lambda serum FLC ≥ 10 mg/dL vergezeld van een abnormale verhouding kappa tot lambda (<0,26 of >1,65) (Serum FLC mag alleen worden gebruikt bij patiënten zonder meetbare M-proteïne-piek in serum of urine.)

• Een recidiverende of refractaire ziekte hebben na twee of meer eerdere behandelingsregimes voor multipel myeloom, die elk uit een enkele of meerdere therapieën kunnen bestaan
• Minstens 3 weken na de laatste behandeling met multipel myeloom zijn en hersteld zijn van acute toxiciteit van eerdere therapieën gemeten met CTCAE Ver 3.0.
• Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group hebben van 0 tot 2
• Levensverwachting hebben van minimaal 3 maanden
• Wees ≥18 jaar oud en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd die de afgelopen 4 weken effectieve anticonceptiemethoden moeten hebben gebruikt en ermee instemmen dergelijke methoden te blijven gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 4 maanden na het voltooien van het onderzoek, moet dit het gebruik van een mannelijke/vrouwelijke latexbarrièremethode omvatten van anticonceptie (voor mannelijke deelnemers (zie BIJLAGE K). TMTB is een medicijn voor zwangerschapscategorie D. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd wordt gedefinieerd als een vrouw die de voorgaande, opeenvolgende 24 maanden niet in de natuurlijke menopauze is geweest, of een hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 24 uur voor aanvang van de TMTB-therapie een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
• Een absoluut aantal neutrofielen hebben >1.000/mm3
• Een aantal bloedplaatjes hebben > 50.000/mm3
• Heb een totaal direct bilirubine <2,0 mg/dL
• Heb aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase ≤3 keer de bovengrens van normaal
• Heb serumcreatinine ≤2,5 keer de bovengrens van normaal
• Heb hemoglobine ≥8,5 g/dL
• Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten CTCAE (versie 3.0) ≤ graad 1 zijn (behalve alopecia)
• De patiënt kan oraal toegediende medicatie doorslikken en vasthouden en heeft geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen

Uitsluitingscriteria:

• Een actieve infectie of een ernstige comorbide medische aandoening hebben
• Andere gelijktijdige middelen tegen kanker of therapieën krijgen
• Andere gelijktijdige onderzoekstherapieën ontvangen of onderzoekstherapieën hebben gekregen binnen 3 weken na screening, exclusief moleculair genetische tests
• Kom in aanmerking voor elke andere beschikbare standaardtherapie waarvan bekend is dat deze de levensverwachting verlengt
• Voor vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven, niet bereid of niet in staat zijn om twee vormen van anticonceptie te gebruiken, waaronder het gebruik van een latexcondoom.
• Een voorgeschiedenis hebben van een andere maligniteit, behalve zoals hieronder vermeld Uitzondering: proefpersonen die 3 jaar ziektevrij zijn geweest, of proefpersonen met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanoom huidkanker en/of proefpersonen met indolente tweede maligniteiten komen in aanmerking.
• Elke ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische stoornis (afgezien van maligniteitsuitzondering hierboven), psychiatrische stoornis of andere aandoeningen die de veiligheid van de proefpersoon kunnen verstoren, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of naleving van de onderzoeksprocedures.
• Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis.
• Een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid hebben voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan het onderzoeksgeneesmiddel, of hulpstoffen of aan dimethylsulfoxide (DMSO).
• Elke grote operatie, uitgebreide radiotherapie, chemotherapie met vertraagde toxiciteit, biologische therapie of immunotherapie binnen 21 dagen voorafgaand aan randomisatie en/of dagelijkse of wekelijkse chemotherapie zonder de mogelijkheid van vertraagde toxiciteit binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie.
• Geschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO)
• Symptomatische of onbehandelde compressie van het ruggenmerg.
• Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) (proefpersonen met laboratoriumbewijs van geklaarde HBV- en HCV-infectie zijn toegestaan).
• Voorgeschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende (zie BIJLAGE M voor meer informatie):

a LVEF<LLN b Een QT-interval van ≥ 480 msec gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Bazett (QTcB;).

c Voorgeschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën.

Uitzondering: Proefpersonen met gecontroleerd boezemfibrilleren gedurende >30 dagen voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek d Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct en onstabiele angina), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek

* Geschiedenis of bewijs van huidig ​​≥ Klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA).

a Voor de behandeling refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHg en/of diastolisch > 90 mm Hg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie; b Patiënten met intracardiale defibrillatoren; c Bekende hartmetastasen