Sikkerhed og tolerabilitet af TG1050: En dosisbestemmende undersøgelse

Inklusionskriterier:

• 18 til 65 år inklusive
• Patienter skal ikke kunne påvises for neutraliserende antistoffer mod Adenovirus serotype 5 (Ad5) (KUN DEL A)
• Negativt serum β-HCG (kun for kvinder i den fødedygtige alder; kvinder i den fødedygtige alder er defineret som en kvinde, der har været postmenopausal i ≥ 2 år, eller som havde fået foretaget en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller medicinsk dokumenteret ovariesvigt)
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge dobbelt effektive præventionsmetoder (f.eks. to af følgende: hormonprævention, kondom eller okklusiv hætte, intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS), mandlig sterilisation eller ægte abstinens 3 måneder efter den sidste IMP-administration; mandlige patienter skal acceptere at bruge en dobbelt effektiv præventionsmetode (f.eks. to af følgende: hormonprævention, kondom eller okklusiv hætte, spiral eller spiral, mandlig sterilisering eller ægte afholdenhed) under heteroseksuel samleje med en partner, der er i stand til at blive gravid gennem 3. måneder efter den sidste IMP-administration
• I øjeblikket i behandling for HBV-monoinfektion (enhver HBV-genotype) i mindst 2 år med enten nukleos(t)ide-analogen TDF eller ØNH
• En historie med HBV-DNA < 20 IE/ml i mindst 6 måneder før indtræden og HBV-DNA < 20 IE/ml ved screening.
• HBsAg positiv
• HBeAg-positive eller HBeAg-negative patienter med HBV-infektion
• Kompenseret leversygdom; defineret som direkte eller konjugeret bilirubin ≤ 1,2 × ULN, PT/INR ≤ 1,2 × ULN, blodplader ≥ 150.000/mm3, serumalbumin ≥ 3,5 g/L og ingen tidligere anamnese med klinisk leversvigt, f.eks. variceal blødning)
• ALT ≤ 1,5 x ULN. På grund af dens biologiske variabilitet er en gentest af ALT-parameteren tilladt, hvis ALT-værdien ved screening ikke overstiger 10 % af 1,5 x ULN-værdien, og alle andre berettigelseskriterier er opfyldt. I dette tilfælde kan ALT-gentesten udføres ikke mere end en måned efter den indledende ALT-screeningsanalyse og skal bekræftes inden for 2 uger. Værdierne af de to ALT-assays gentest skal være under 1,5 x ULN for at inkludere patienten. I tilfælde af gentest af ALT-parameteren vil alle hæmatologi- og biokemiske parametre blive revurderet parallelt med den anden ALT-gentest for at sikre, at de stadig matcher TG1050.02 berettigelseskriterier.• Hæmoglobin ≥ 10 g/L
• Kreatininclearance > 50 ml/min
• Neutrofiler ≥ 1.500/mm3
• Underskrevet, skriftlig Independent Ethics Committee (IEC)-godkendt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med tegn på hepatocellulært karcinom eller anden leverkræft
• Patienter med α-fetoprotein > 50 ng/ml
• Patienter, der samtidig er inficeret med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis C-virus (HCV) eller hepatitis Delta-virus (HDV)
• Patienter med enten a) sygehistorie eller tegn på skrumpelever, som havde en biopsi, der viste skrumpelever, eller en godkendt ikke-invasiv test, der indikerer skrumpelever som dokumenteret i de medicinske kildedokumenter; ELLER b) en af ​​følgende ved screening: forbigående elastografiscore ≥ 10,5 kPa ELLER en Fibrotest® Fibrosure®-score på ≥ 0,48 og et aspartat-aminotransferase-blodpladeratioindeks (APRI) på ≥1. Bemærk: Hvis en biopsi eller ikke-invasiv test aldrig er blevet udført, eller hvis en biopsi eller ikke-invasiv test er blevet udført, men ikke viste skrumpelever, skal b) følges ved screening
• Patienter med en anamnese med ukontrolleret skjoldbruskkirtelsygdom eller unormale niveauer af thyreoideastimulerende hormon (TSH) ved screening (defineret som < 0,8 × nedre grænse for normal [LLN] eller > 1,2 × ULN; patienter er kvalificerede med unormale TSH-niveauer, hvis det frie triiodothyronin ( FT3) og fri thyroxin (FT4) er inden for normale grænser)
• Betydelig samtidig medicinsk lidelse, herunder aktiv systemisk infektion eller påvist eller mistænkt immunsuppressiv lidelse
• Anamnese med immundefekt eller autoimmun sygdom (herunder autoimmun hepatitis eller allerede eksisterende autoimmun eller antistof-medieret sygdom)
• Aktuel eller historie med klinisk signifikant onkologisk, pulmonal, hepatisk, gastrointestinal, renal, kardiovaskulær, metabolisk, endokrin, neurologisk, hæmatologisk sygdom, større organtransplantation eller enhver anden større medicinsk lidelse, der efter investigators vurdering ville interferere med patienten behandling eller udelukker patientens deltagelse i denne undersøgelse; bør drøftes fra sag til sag med sponsoren
• Gravide eller ammende kvinder
• Forudgående behandling med et eksperimentelt genterapiprodukt eller et genterapiprodukt
• Forudgående deltagelse i en anden forskningsprotokol, der involverer et undersøgelseslægemiddel (IMP) inden for 4 måneder før TG1050/placebo-injektion
• Anamnese med stofmisbrug, herunder alkoholmisbrug, som efter investigators vurdering ville anse patienten for ikke at være egnet til at deltage i undersøgelsen
• Patienter, der ikke er i stand til eller villige til at overholde protokolkravene

Alle centrale inklusions- og eksklusionskriterier forbliver de samme for patienter i del A, MD-kohorte og i del B af undersøgelsen med undtagelse af følgende:

Patienter med påviselige eller upåviselige anti-Ad5 neutraliserende antistoffer er kvalificerede (dvs. uanset deres præimmunitet over for Ad5 nAb).