Bezpieczeństwo i tolerancja TG1050: badanie ustalające dawkę

Kryteria przyjęcia:

• od 18 do 65 lat włącznie
• U pacjentów nie można wykryć przeciwciał neutralizujących serotyp 5 adenowirusa (Ad5) (TYLKO CZĘŚĆ A)
• Ujemny poziom β-HCG w surowicy (tylko dla kobiet w wieku rozrodczym; kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety, które były po menopauzie przez ≥ 2 lata lub które przeszły histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub udokumentowaną medycznie niewydolność jajników)
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić wolę stosowania podwójnie skutecznych metod antykoncepcji (np. dwóch z następujących: antykoncepcja hormonalna, prezerwatywa lub kapturek ochronny, wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub system wewnątrzmaciczny (IUS), męska sterylizacja lub prawdziwa abstynencja) poprzez 3 miesiące po ostatnim podaniu IMP; mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie podwójnej skutecznej metody antykoncepcji (np. dwóch z następujących: antykoncepcja hormonalna, prezerwatywa lub kapturek zamykający, wkładka domaciczna lub IUS, męska sterylizacja lub prawdziwa abstynencja) podczas stosunku heteroseksualnego z partnerką zdolną do zajścia w ciążę przez 3 lata miesięcy po ostatnim podaniu IMP
• Obecnie leczony z powodu monoinfekcji HBV (dowolny genotyp HBV) przez co najmniej 2 lata analogiem nukleozydu TDF lub laryngologicznym
• Wywiad HBV DNA < 20 IU/ml przez co najmniej 6 miesięcy przed wjazdem i HBV DNA < 20 IU/ml podczas badania przesiewowego.
• HBsAg dodatni
• Pacjenci HBeAg dodatni lub HBeAg ujemny z zakażeniem HBV
• Wyrównana choroba wątroby; zdefiniowane jako stężenie bilirubiny bezpośredniej lub sprzężonej ≤ 1,2 × ULN, PT/INR ≤ 1,2 × ULN, liczba płytek krwi ≥ 150 000/mm3, stężenie albumin w surowicy ≥ 3,5 g/l oraz brak wcześniejszej klinicznej dekompensacji czynności wątroby (np. wodobrzusze, żółtaczka, encefalopatia, krwotok z żylaków)
• AlAT ≤ 1,5 x GGN. Ze względu na zmienność biologiczną ponowne oznaczenie parametru ALT jest dozwolone, jeśli wartość ALT podczas badania przesiewowego nie przekracza 10% wartości 1,5 x ULN i spełnione są wszystkie inne kryteria kwalifikacji. W takim przypadku ponowne oznaczenie ALT można wykonać nie później niż jeden miesiąc po pierwszym badaniu przesiewowym ALT i należy je potwierdzić w ciągu 2 tygodni. Aby uwzględnić pacjenta, wartości dwóch powtórzeń testów ALT muszą być niższe niż 1,5 x ULN. W przypadku ponownego badania parametru ALT wszystkie parametry hematologiczne i biochemiczne zostaną ponownie ocenione równolegle z drugim ponownym oznaczeniem ALT, aby upewnić się, że nadal odpowiadają TG1050.02 Kryteria kwalifikacji.• Hemoglobina ≥ 10 g/l
• Klirens kreatyniny > 50 ml/min
• Neutrofile ≥ 1500/mm3
• Podpisana, pisemna świadoma zgoda zatwierdzona przez Niezależny Komitet ds. Etyki (IEC).

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z jakimikolwiek objawami raka wątrobowokomórkowego lub jakimkolwiek innym rakiem wątroby
• Pacjenci ze stężeniem α-fetoproteiny > 50 ng/ml
• Pacjenci jednocześnie zakażeni ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirusem zapalenia wątroby typu Delta (HDV)
• Pacjenci z: a) wywiadem medycznym lub dowodami na marskość wątroby, u których wykonano jakąkolwiek biopsję wykazującą marskość wątroby lub jakikolwiek zatwierdzony nieinwazyjny test wskazujący na marskość wątroby, jak udokumentowano w medycznych dokumentach źródłowych; LUB b) którykolwiek z poniższych wyników podczas badania przesiewowego: przejściowy wynik elastografii ≥ 10,5 kPa LUB wynik Fibrotest® Fibrosure® ≥ 0,48 i wskaźnik współczynnika płytek krwi (APRI) ≥ 1. Uwaga: Jeśli biopsja lub badanie nieinwazyjne nigdy nie były wykonywane lub jeśli biopsja lub badanie nieinwazyjne zostały wykonane, ale nie wykazały marskości wątroby, podczas badania przesiewowego należy postępować zgodnie z b)
• Pacjenci z niekontrolowaną chorobą tarczycy w wywiadzie lub nieprawidłowym stężeniem hormonu tyreotropowego (TSH) podczas badań przesiewowych (zdefiniowanym jako < 0,8 × dolna granica normy [DGN] lub > 1,2 × GGN; pacjenci kwalifikują się z nieprawidłowym stężeniem TSH, jeśli wolna trójjodotyronina ( FT3) i wolnej tyroksyny (FT4) mieszczą się w granicach normy)
• Istotne współistniejące zaburzenie medyczne, w tym czynna infekcja ogólnoustrojowa lub potwierdzone lub podejrzewane zaburzenie immunosupresyjne
• Historia niedoboru odporności lub choroby autoimmunologicznej (w tym autoimmunologicznego zapalenia wątroby lub istniejącej wcześniej choroby autoimmunologicznej lub choroby, w której pośredniczą przeciwciała)
• Aktualna lub przebyta klinicznie istotna choroba onkologiczna, płucna, wątrobowa, żołądkowo-jelitowa, nerkowa, sercowo-naczyniowa, metaboliczna, endokrynologiczna, neurologiczna, hematologiczna, przeszczep dużego narządu lub jakiekolwiek inne poważne zaburzenie medyczne, które w ocenie badacza mogłoby kolidować z pacjentem leczenia lub wykluczać udział pacjenta w tym badaniu; każdy przypadek należy omówić ze Sponsorem
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Wcześniejsze leczenie eksperymentalnym produktem terapii genowej lub produktem terapii genowej
• Uprzedni udział w innym protokole badawczym dotyczącym badanego produktu leczniczego (IMP) w ciągu 4 miesięcy przed iniekcją TG1050/placebo
• Historia nadużywania substancji odurzających, w tym nadużywania alkoholu, które w ocenie badacza uznałoby pacjenta za nieodpowiedniego do udziału w badaniu
• Pacjenci niezdolni lub niechętni do przestrzegania wymagań protokołu

Wszystkie kluczowe kryteria włączenia i wyłączenia pozostają takie same dla pacjentów w części A, kohorcie MD i w części B badania, z wyjątkiem następujących:

Pacjenci z wykrywalnymi lub niewykrywalnymi przeciwciałami neutralizującymi anty-Ad5 kwalifikują się (tj. niezależnie od ich wcześniejszej odporności na Ad5 nAb).