Veiligheid en verdraagbaarheid van TG1050: een dosisbepalende studie

Inclusiecriteria:

• 18 tot en met 65 jaar, inclusief
• Patiënten moeten ondetecteerbaar zijn voor het neutraliseren van antilichamen tegen adenovirus serotype 5 (Ad5) (ALLEEN DEEL A)
• Negatief serum β-HCG (alleen voor vrouwen die zwanger kunnen worden; vrouwen die niet zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als een vrouw die ≥ 2 jaar postmenopauzaal is of een hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of medisch gedocumenteerd ovarieel falen heeft ondergaan)
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om dubbel effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken (bijvoorbeeld twee van de volgende: hormonale anticonceptie, condoom of occlusiekapje, intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS), mannelijke sterilisatie of echte onthouding) door 3 maanden na de laatste IMP-toediening; mannelijke patiënten moeten instemmen met het gebruik van een dubbel effectieve anticonceptiemethode (bijv. twee van de volgende: hormonale anticonceptie, condoom of occlusiekapje, spiraaltje of spiraaltje, sterilisatie van de man of echte onthouding) tijdens heteroseksuele gemeenschap met een partner die gedurende 3 jaar zwanger kan worden maanden na de laatste IMP-administratie
• Momenteel onder behandeling voor HBV-mono-infectie (elk HBV-genotype) gedurende ten minste 2 jaar met de nucleos(t)ide-analoog TDF of KNO
• Een voorgeschiedenis van HBV DNA < 20 IE/ml gedurende ten minste 6 maanden vóór binnenkomst en HBV DNA < 20 IE/ml bij screening.
• HBsAg positief
• HBeAg-positieve of HBeAg-negatieve patiënten met HBV-infectie
• Gecompenseerde leverziekte; gedefinieerd als direct of geconjugeerd bilirubine ≤ 1,2 x ULN, PT/INR ≤ 1,2 x ULN, bloedplaatjes ≥ 150.000/mm3, serumalbumine ≥ 3,5 g/l en geen voorgeschiedenis van klinische hepatische decompensatie (bijv. ascites, geelzucht, encefalopathie, varicesbloeding)
• ALAT ≤ 1,5 x ULN. Vanwege de biologische variabiliteit is een hertest van de ALAT-parameter toegestaan ​​als de ALAT-waarde bij screening niet hoger is dan 10% van de 1,5 x ULN-waarde en als aan alle andere geschiktheidscriteria is voldaan. In dit geval kan de ALT-hertest niet later dan een maand na de initiële ALT-screeningstest worden uitgevoerd en moet deze binnen 2 weken worden bevestigd. De waarden van de twee ALT-testen moeten lager zijn dan 1,5 x ULN om de patiënt te includeren. In het geval van een hertest van de ALT-parameter, zullen alle hematologische en biochemische parameters opnieuw worden beoordeeld parallel aan de tweede ALT-hertest om er zeker van te zijn dat ze nog steeds overeenkomen met TG1050.02 geschiktheidscriteria.• Hemoglobine ≥ 10 g/L
• Creatinineklaring > 50 ml/min
• Neutrofielen ≥ 1.500/mm3
• Ondertekende, schriftelijke door de onafhankelijke ethische commissie (IEC) goedgekeurde geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met enig bewijs van hepatocellulair carcinoom of enige andere leverkanker
• Patiënten met α-fetoproteïne > 50 ng/ml
• Patiënten die gelijktijdig zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), het hepatitis C-virus (HCV) of het hepatitis Delta-virus (HDV)
• Patiënten met ofwel a) medische geschiedenis of bewijs van cirrose die een biopsie hadden die cirrose aantoonde of een goedgekeurde niet-invasieve test die cirrose aantoonde, zoals gedocumenteerd in de medische brondocumenten; OF b) een van de volgende bij screening: voorbijgaande elastografiescore ≥ 10,5 kPa OF een Fibrotest® Fibrosure®-score van ≥ 0,48 en een aspartaataminotransferase-bloedplaatjesratio-index (APRI) van ≥1. Opmerking: Als er nog nooit een biopsie of niet-invasieve test is uitgevoerd of als er een biopsie of niet-invasieve test is uitgevoerd maar geen cirrose heeft aangetoond, dan moet b) worden gevolgd bij de screening
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een ongecontroleerde schildklieraandoening of abnormale TSH-spiegels (thyroïdstimulerend hormoon) bij screening (gedefinieerd als < 0,8 x ondergrens van normaal [LLN] of > 1,2 x ULN; patiënten komen in aanmerking met abnormale TSH-spiegels als de vrije triiodothyronine ( FT3) en vrij thyroxine (FT4) zijn binnen normale grenzen)
• Significante bijkomende medische stoornis waaronder actieve systemische infectie of bewezen of vermoede immunosuppressieve stoornis
• Voorgeschiedenis van immunodeficiëntie of auto-immuunziekte (waaronder auto-immuunhepatitis of reeds bestaande auto-immuun- of antilichaamgemedieerde ziekte)
• Huidige of geschiedenis van klinisch significante oncologische, pulmonaire, hepatische, gastro-intestinale, nier-, cardiovasculaire, metabole, endocriene, neurologische, hematologische ziekte, belangrijke orgaantransplantatie of enige andere belangrijke medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt zou kunnen hinderen behandeling, of deelname van patiënten aan dit onderzoek uitsluiten; geval per geval met de sponsor worden besproken
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
• Voorafgaande behandeling met een experimenteel gentherapieproduct of een gentherapieproduct
• Voorafgaande deelname aan een ander onderzoeksprotocol met een onderzoeksgeneesmiddel (IMP) binnen 4 maanden voorafgaand aan TG1050/placebo-injectie
• Geschiedenis van drugsmisbruik, inclusief alcoholmisbruik dat naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt niet geschikt zou achten voor deelname aan het onderzoek
• Patiënten die niet kunnen of willen voldoen aan de protocolvereisten

Alle belangrijke inclusie- en exclusiecriteria blijven hetzelfde voor patiënten in deel A, MD-cohort en in deel B van het onderzoek, met uitzondering van het volgende:

Patiënten met detecteerbare of niet-detecteerbare anti-Ad5-neutraliserende antilichamen komen in aanmerking (d.w.z. ongeacht hun pre-immuniteit voor Ad5 nAb).