Seguridad y tolerabilidad de TG1050: un estudio de búsqueda de dosis

Criterios de inclusión:

• 18 a 65 años de edad, inclusive
• Los pacientes deben ser indetectables para anticuerpos neutralizantes contra el adenovirus serotipo 5 (Ad5) (SOLO PARTE A)
• β-HCG sérica negativa (solo para mujeres en edad fértil; las mujeres en edad no fértil se definen como mujeres que han sido posmenopáusicas durante ≥ 2 años o que se han sometido a una histerectomía, ooforectomía bilateral o insuficiencia ovárica documentada médicamente)
• Las pacientes en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos de doble eficacia (p. ej., dos de los siguientes: anticonceptivo hormonal, preservativo o capuchón oclusivo, dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), esterilización masculina o abstinencia verdadera) mediante 3 meses después de la última administración de IMP; los pacientes varones deben aceptar usar un método anticonceptivo de doble eficacia (por ejemplo, dos de los siguientes: anticonceptivo hormonal, condón o capuchón oclusivo, DIU o SIU, esterilización masculina o abstinencia verdadera) durante las relaciones sexuales heterosexuales con una pareja capaz de quedar embarazada durante 3 meses después de la última administración del IMP
• Actualmente en tratamiento para la monoinfección por VHB (cualquier genotipo de VHB) durante al menos 2 años con el análogo de nucleós(t)ido TDF o ENT
• Antecedentes de ADN del VHB < 20 UI/ml durante al menos 6 meses antes del ingreso y ADN del VHB < 20 UI/ml en la selección.
• HBsAg positivo
• Pacientes HBeAg positivos o HBeAg negativos con infección por VHB
• enfermedad hepática compensada; definida como bilirrubina directa o conjugada ≤ 1,2 × ULN, PT/INR ≤ 1,2 × ULN, plaquetas ≥ 150 000/mm3, albúmina sérica ≥ 3,5 g/l y sin antecedentes de descompensación hepática clínica (p. ej., ascitis, ictericia, encefalopatía, hemorragia varicosa)
• ALT ≤ 1,5 x LSN. Debido a su variabilidad biológica, se permite una nueva prueba del parámetro ALT si el valor de ALT en la selección no supera el 10 % del valor de 1,5 x LSN y se cumplen todos los demás criterios de elegibilidad. En este caso, la nueva prueba de ALT se puede realizar no más de un mes después del ensayo de detección inicial de ALT y debe confirmarse dentro de las 2 semanas. Los valores de las dos pruebas repetidas de los ensayos de ALT deben estar por debajo de 1,5 x LSN para incluir al paciente. En caso de volver a realizar la prueba del parámetro ALT, todos los parámetros hematológicos y bioquímicos se volverán a evaluar en paralelo a la segunda prueba ALT para asegurarse de que aún coincidan con TG1050.02 criterio de elegibilidad.• Hemoglobina ≥ 10 g/L
• Depuración de creatinina > 50 ml/min
• Neutrófilos ≥ 1.500/mm3
• Consentimiento informado aprobado por el Comité de Ética Independiente (IEC) por escrito y firmado

Criterio de exclusión:

• Pacientes con cualquier evidencia de carcinoma hepatocelular o cualquier otro cáncer de hígado
• Pacientes con α-fetoproteína > 50 ng/mL
• Pacientes coinfectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis Delta (VHD)
• Pacientes con a) historial médico o evidencia de cirrosis que se sometieron a cualquier biopsia que muestre cirrosis o cualquier prueba no invasiva aprobada que indique cirrosis según lo documentado en los documentos médicos de origen; O b) cualquiera de los siguientes en la selección: puntuación de elastografía transitoria ≥ 10,5 kPa O una puntuación Fibrotest® Fibrosure® de ≥ 0,48 y un índice de proporción de aspartato aminotransferasa plaquetaria (APRI) de ≥1. Nota: Si nunca se ha realizado una biopsia o una prueba no invasiva o si se ha realizado una biopsia o una prueba no invasiva pero no mostró cirrosis, entonces b) se debe seguir en la selección
• Pacientes con antecedentes de enfermedad tiroidea no controlada o niveles anormales de hormona estimulante de la tiroides (TSH) en la selección (definidos como < 0,8 × límite inferior de lo normal [LLN] o > 1,2 × ULN); los pacientes son elegibles con niveles anormales de TSH si la triyodotironina libre ( FT3) y la tiroxina libre (FT4) están dentro de los límites normales)
• Trastorno médico concomitante significativo que incluye infección sistémica activa o trastorno inmunosupresor comprobado o sospechado
• Historial de inmunodeficiencia o enfermedad autoinmune (incluyendo hepatitis autoinmune o enfermedad preexistente autoinmune o mediada por anticuerpos)
• Antecedentes o antecedentes de enfermedades oncológicas, pulmonares, hepáticas, gastrointestinales, renales, cardiovasculares, metabólicas, endocrinas, neurológicas, hematológicas clínicamente significativas, trasplante de órganos importantes o cualquier otro trastorno médico importante que, a juicio del investigador, podría interferir con la salud del paciente. tratamiento, o impedir la participación del paciente en este estudio; debe ser discutido caso por caso con el Patrocinador
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia
• Tratamiento previo con un producto de terapia génica experimental o un producto de terapia génica
• Participación previa en otro protocolo de investigación que involucre un medicamento de investigación (IMP) dentro de los 4 meses anteriores a la inyección de TG1050/placebo
• Antecedentes de abuso de sustancias, incluido el abuso de alcohol que, a juicio del investigador, consideraría que el paciente no es apto para participar en el estudio.
• Pacientes que no pueden o no quieren cumplir con los requisitos del protocolo

Todos los criterios clave de inclusión y exclusión siguen siendo los mismos para los pacientes en la Parte A, MD Cohort y en la Parte B del estudio, excepto por lo siguiente:

Los pacientes con anticuerpos neutralizantes anti-Ad5 detectables o no detectables son elegibles (es decir, independientemente de su preinmunidad a Ad5 nAb).