Безопасность и переносимость TG1050: исследование по подбору дозы

Критерии включения:

• от 18 до 65 лет включительно
• Пациенты не должны обнаруживаться по нейтрализующим антителам к аденовирусу серотипа 5 (Ad5) (ТОЛЬКО ЧАСТЬ A)
• Отрицательный уровень β-ХГЧ в сыворотке (только для женщин детородного возраста; женщинами, не способными к деторождению, считаются женщины, находящиеся в постменопаузе в течение ≥ 2 лет или перенесшие гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или подтвержденную медицинскими данными недостаточность яичников)
• Пациентки детородного возраста должны быть готовы использовать двойные эффективные методы контрацепции (например, два из следующих: гормональная контрацепция, презерватив или окклюзионный колпачок, внутриматочная спираль (ВМС) или внутриматочная система (ВМС), мужская стерилизация или полное воздержание) посредством через 3 месяца после последнего введения ИМП; пациенты мужского пола должны согласиться на использование двойного эффективного метода контрацепции (например, два из следующих: гормональная контрацепция, презерватив или окклюзионный колпачок, ВМС или ВМС, мужская стерилизация или полное воздержание) во время гетеросексуальных контактов с партнером, способным забеременеть в течение 3 месяцев после последнего введения ИМП
• В настоящее время проходит лечение моноинфекции ВГВ (любые генотипы ВГВ) в течение не менее 2 лет либо нуклеоз(т)идным аналогом тенофовира, либо ЛОР.
• Наличие в анамнезе ДНК ВГВ < 20 МЕ/мл в течение как минимум 6 месяцев до поступления и ДНК ВГВ < 20 МЕ/мл при скрининге.
• HBsAg положительный
• HBeAg-положительные или HBeAg-отрицательные пациенты с инфекцией HBV
• Компенсированное заболевание печени; определяется как прямой или конъюгированный билирубин ≤ 1,2 × ВГН, ПВ/МНО ≤ 1,2 × ВГН, тромбоциты ≥ 150 000/мм3, сывороточный альбумин ≥ 3,5 г/л и отсутствие в анамнезе клинической печеночной декомпенсации (например, асцита, желтухи, энцефалопатии, варикозное кровотечение)
• АЛТ ≤ 1,5 х ВГН. Из-за его биологической вариабельности повторное определение параметра АЛТ разрешено, если значение АЛТ при скрининге не превышает 10% от значения 1,5 x ULN и соблюдены все другие критерии приемлемости. В этом случае повторный анализ на АЛТ можно проводить не позднее, чем через месяц после первоначального скринингового анализа на АЛТ, и его необходимо подтвердить в течение 2 недель. Значения двух повторных анализов АЛТ должны быть ниже 1,5 x ULN, чтобы включить пациента. В случае повторного тестирования параметра АЛТ все гематологические и биохимические параметры будут переоценены параллельно второму повторному тесту АЛТ, чтобы убедиться, что они по-прежнему соответствуют TG1050.02. критерии приемлемости.• Гемоглобин ≥ 10 г/л
• Клиренс креатинина > 50 мл/мин
• Нейтрофилы ≥ 1500/мм3
• Подписанное письменное информированное согласие, одобренное Независимым комитетом по этике (IEC)

Критерий исключения:

• Пациенты с любыми признаками гепатоцеллюлярной карциномы или любого другого рака печени
• Пациенты с α-фетопротеином > 50 нг/мл
• Пациенты с коинфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита С (ВГС) или вирусом дельта-гепатита (ВГD)
• Пациенты с а) историей болезни или признаками цирроза, у которых была биопсия, показывающая цирроз, или любой утвержденный неинвазивный тест, указывающий на цирроз, как задокументировано в исходных медицинских документах; ИЛИ b) любой из следующих показателей при скрининге: оценка транзиторной эластографии ≥ 10,5 кПа ИЛИ оценка Fibrotest® Fibrosure® ≥ 0,48 и индекс соотношения тромбоцитов аспартатаминотрансферазы (APRI) ≥1. Примечание. Если биопсия или неинвазивный тест никогда не проводились или если биопсия или неинвазивный тест были выполнены, но не выявили цирроза печени, то при скрининге необходимо соблюдать б)
• Пациенты с неконтролируемым заболеванием щитовидной железы в анамнезе или аномальными уровнями тиреотропного гормона (ТТГ) при скрининге (определяемыми как < 0,8 × нижняя граница нормы [НГН] или > 1,2 × ВГН; пациенты с аномальными уровнями ТТГ, если уровень свободного трийодтиронина FT3) и свободный тироксин (FT4) в пределах нормы)
• Значительное сопутствующее заболевание, включая активную системную инфекцию или подтвержденное или подозреваемое иммуносупрессивное расстройство
• Иммунодефицит или аутоиммунное заболевание в анамнезе (включая аутоиммунный гепатит или ранее существовавшее аутоиммунное заболевание или заболевание, опосредованное антителами)
• Текущие или имеющиеся в анамнезе клинически значимые онкологические, легочные, печеночные, желудочно-кишечные, почечные, сердечно-сосудистые, метаболические, эндокринные, неврологические, гематологические заболевания, трансплантация основных органов или любые другие серьезные медицинские расстройства, которые, по мнению исследователя, могут помешать пациенту лечение или исключить участие пациента в этом исследовании; следует обсуждать в каждом конкретном случае со Спонсором
• Беременные или кормящие женщины
• Предшествующее лечение экспериментальным продуктом генной терапии или продуктом генной терапии
• Предварительное участие в другом исследовательском протоколе, включающем исследуемый лекарственный препарат (ИМП), в течение 4 месяцев до инъекции TG1050/плацебо
• Злоупотребление психоактивными веществами, в том числе злоупотребление алкоголем, которое, по мнению исследователя, сочло бы пациента непригодным для участия в исследовании.
• Пациенты, которые не могут или не хотят соблюдать требования протокола

Все ключевые критерии включения и исключения остаются теми же для пациентов в части A, когорте MD и в части B исследования, за исключением следующего:

Пациенты с обнаруживаемыми или неопределяемыми анти-Ad5 нейтрализующими антителами подходят (т.е. независимо от их преиммунитета к Ad5 nAb).