Sikkerhet og toleranse for TG1050: En studie for å finne doser

Inklusjonskriterier:

• 18 til og med 65 år, inkludert
• Pasienter må ikke kunne påvises for nøytraliserende antistoffer mot Adenovirus serotype 5 (Ad5) (KUN DEL A)
• Negativt serum β-HCG (kun for kvinner i fertil alder; kvinner i ikke-fertil alder er definert som en kvinne som har vært postmenopausal i ≥ 2 år eller som har hatt en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller medisinsk dokumentert ovariesvikt)
• Kvinnelige pasienter i fertil alder må være villige til å bruke doble effektive prevensjonsmetoder (f.eks. to av følgende: hormonell prevensjon, kondom eller okklusiv hette, intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS), mannlig sterilisering eller ekte abstinens 3 måneder etter siste IMP-administrasjon; Mannlige pasienter må godta å bruke en dobbel effektiv prevensjonsmetode (f.eks. to av følgende: hormonell prevensjon, kondom eller okklusiv hette, spiral eller spiral, mannlig sterilisering eller ekte avholdenhet) under heteroseksuelt samleie med en partner som kan bli gravid i løpet av 3. måneder etter siste IMP-administrasjon
• For tiden på behandling for HBV-monoinfeksjon (hvilken som helst HBV-genotyper) i minst 2 år med enten nukleos(t)ide-analogen TDF eller ØNH
• En historie med HBV-DNA < 20 IE/ml i minst 6 måneder før inntreden og HBV-DNA < 20 IE/mL ved screening.
• HBsAg positiv
• HBeAg-positive eller HBeAg-negative pasienter med HBV-infeksjon
• Kompensert leversykdom; definert som direkte eller konjugert bilirubin ≤ 1,2 × ULN, PT/INR ≤ 1,2 × ULN, blodplater ≥ 150 000/mm3, serumalbumin ≥ 3,5 g/L, og ingen tidligere historie med klinisk leversvikt, f.eks. variceal blødning)
• ALT ≤ 1,5 x ULN. På grunn av dens biologiske variasjon tillates en ny test av ALT-parameteren hvis ALT-verdien ved screening ikke overstiger 10 % av 1,5 x ULN-verdien og alle andre kvalifikasjonskriterier er oppfylt. I dette tilfellet kan ALT-re-testen utføres ikke mer enn én måned etter den første ALT-screeningsanalysen og må bekreftes innen 2 uker. Verdiene for de to re-testene for ALT-analysene må være under 1,5 x ULN for å inkludere pasienten. Ved re-test av ALT-parameteren, vil alle hematologi- og biokjemiparametere bli revurdert parallelt med den andre ALT-re-testen for å sikre at de fortsatt samsvarer med TG1050.02 kvalifikasjonskriterier.• Hemoglobin ≥ 10 g/L
• Kreatininclearance > 50 ml/min
• Nøytrofiler ≥ 1500/mm3
• Signert, skriftlig Independent Ethics Committee (IEC)-godkjent informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med tegn på hepatocellulært karsinom eller annen leverkreft
• Pasienter med α-fetoprotein > 50 ng/ml
• Pasienter som samtidig er infisert med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt C-virus (HCV) eller hepatitt Delta-virus (HDV)
• Pasienter med enten a) sykehistorie eller tegn på skrumplever som hadde en biopsi som viste skrumplever eller en godkjent ikke-invasiv test som indikerer skrumplever som dokumentert i de medisinske kildedokumentene; ELLER b) ett av følgende ved screening: forbigående elastografiskåre ≥ 10,5 kPa ELLER en Fibrotest® Fibrosure®-score på ≥ 0,48 og en aspartataminotransferase-blodplate-ratioindeks (APRI) på ≥1. Merk: Hvis en biopsi eller ikke-invasiv test aldri har blitt utført, eller hvis en biopsi eller ikke-invasiv test er utført, men ikke viste skrumplever, må b) følges ved screening
• Pasienter med en historie med ukontrollert skjoldbruskkjertelsykdom eller unormale nivåer av thyreoideastimulerende hormon (TSH) ved screening (definert som < 0,8 × nedre grense for normal [LLN] eller > 1,2 × ULN; pasienter er kvalifisert med unormale TSH-nivåer hvis fri trijodtyronin ( FT3) og fritt tyroksin (FT4) er innenfor normale grenser)
• Betydelig samtidig medisinsk lidelse inkludert aktiv systemisk infeksjon eller påvist eller mistenkt immunsuppressiv lidelse
• Anamnese med immunsvikt eller autoimmun sykdom (inkludert autoimmun hepatitt, eller allerede eksisterende autoimmun eller antistoffmediert sykdom)
• Nåværende eller historie med klinisk signifikant onkologisk, pulmonal, hepatisk, gastrointestinal, renal, kardiovaskulær, metabolsk, endokrin, nevrologisk, hematologisk sykdom, større organtransplantasjon eller andre alvorlige medisinske lidelser som, etter utforskerens vurdering, ville forstyrre pasienten behandling, eller utelukke pasientdeltagelse i denne studien; bør diskuteres fra sak til sak med sponsoren
• Gravide eller ammende kvinner
• Forhåndsbehandling med et eksperimentelt genterapiprodukt eller et genterapiprodukt
• Tidligere deltakelse i en annen forskningsprotokoll som involverer et undersøkelsesmedisin (IMP) innen 4 måneder før TG1050/placebo-injeksjon
• Historie om rusmisbruk, inkludert alkoholmisbruk som etter etterforskerens vurdering ville anse pasienten som ikke egnet for deltakelse i studien
• Pasienter som ikke kan eller vil overholde protokollkravene

Alle viktige inklusjons- og eksklusjonskriterier forblir de samme for pasienter i del A, MD-kohort og i del B av studien, bortsett fra følgende:

Pasienter med detekterbare eller ikke-detekterbare anti-Ad5-nøytraliserende antistoffer er kvalifisert (dvs. uavhengig av deres pre-immunitet mot Ad5 nAb).