Innocuité et tolérabilité du TG1050 : une étude de recherche de dose

Critère d'intégration:

• 18 à 65 ans inclus
• Les patients doivent être indétectables pour les anticorps neutralisants contre l'adénovirus de sérotype 5 (Ad5) (PARTIE A UNIQUEMENT)
• β-HCG sérique négatif (uniquement pour les femmes en âge de procréer ; les femmes en âge de procréer sont définies comme une femme ménopausée depuis ≥ 2 ans ou qui a subi une hystérectomie, une ovariectomie bilatérale ou une insuffisance ovarienne médicalement documentée)
• Les patientes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser des méthodes de contraception à double efficacité (par exemple, deux des méthodes suivantes : contraception hormonale, préservatif ou cape occlusive, dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin (SIU), stérilisation masculine ou véritable abstinence) par 3 mois après la dernière administration IMP ; les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une double méthode de contraception efficace (par exemple, deux des méthodes suivantes : contraception hormonale, préservatif ou cape occlusive, stérilet ou stérilet, stérilisation masculine ou véritable abstinence) lors de rapports hétérosexuels avec une partenaire susceptible de tomber enceinte pendant 3 ans mois après la dernière administration IMP
• Actuellement sous traitement pour la monoinfection par le VHB (tous les génotypes du VHB) depuis au moins 2 ans avec l'analogue nucléos(t)ide TDF ou ENT
• Antécédents d'ADN du VHB < 20 UI/mL pendant au moins 6 mois avant l'entrée et ADN du VHB < 20 UI/mL lors du dépistage.
• HBsAg positif
• Patients AgHBe positifs ou AgHBe négatifs infectés par le VHB
• Maladie hépatique compensée ; définie comme une bilirubine directe ou conjuguée ≤ 1,2 × LSN, un TQ/INR ≤ 1,2 × LSN, des plaquettes ≥ 150 000/mm3, une albumine sérique ≥ 3,5 g/L et aucun antécédent de décompensation hépatique clinique (p. ex., ascite, ictère, encéphalopathie, hémorragie variqueuse)
• ALT ≤ 1,5 x LSN. En raison de sa variabilité biologique, un nouveau test du paramètre ALT est autorisé si la valeur ALT lors du dépistage ne dépasse pas 10 % de la valeur 1,5 x LSN et si tous les autres critères d'éligibilité sont remplis. Dans ce cas, le nouveau test ALT peut être effectué au plus tard un mois après le test de dépistage initial de l'ALT et doit être confirmé dans les 2 semaines. Les valeurs des deux tests d'ALT doivent être inférieures à 1,5 x LSN pour inclure le patient. En cas de re-test du paramètre ALT, tous les paramètres hématologiques et biochimiques seront réévalués en parallèle du deuxième re-test ALT pour s'assurer qu'ils correspondent toujours à TG1050.02 critère d'éligibilité.• Hémoglobine ≥ 10 g/L
• Clairance de la créatinine > 50mL/min
• Neutrophiles ≥ 1 500/mm3
• Consentement éclairé signé et écrit approuvé par le Comité d'éthique indépendant (CEI)

Critère d'exclusion:

• Patients présentant des signes de carcinome hépatocellulaire ou de tout autre cancer du foie
• Patients avec α-foetoprotéine > 50 ng/mL
• Patients co-infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite C (VHC) ou le virus de l'hépatite Delta (VHD)
• Les patients ayant soit a) des antécédents médicaux ou des signes de cirrhose qui ont subi une biopsie montrant une cirrhose ou tout test non invasif approuvé indiquant une cirrhose, comme documenté dans les documents médicaux sources ; OU b) l'un des éléments suivants lors du dépistage : score d'élastographie transitoire ≥ 10,5 kPa OU un score Fibrotest® Fibrosure® ≥ 0,48 et un indice du rapport plaquettaire aspartate aminotransférase (APRI) ≥ 1. Remarque : Si une biopsie ou un test non invasif n'a jamais été effectué ou si une biopsie ou un test non invasif a été effectué mais n'a révélé aucune cirrhose, alors b) doit être suivi lors du dépistage
• Patients ayant des antécédents de maladie thyroïdienne non contrôlée ou des taux anormaux de thyréostimuline (TSH) lors du dépistage (définis comme < 0,8 × limite inférieure de la normale [LLN] ou > 1,2 × LSN ; les patients sont éligibles avec des taux anormaux de TSH si la triiodothyronine libre ( FT3) et la thyroxine libre (FT4) sont dans les limites normales)
• Trouble médical concomitant important, y compris une infection systémique active ou un trouble immunosuppresseur avéré ou suspecté
• Antécédents d'immunodéficience ou de maladie auto-immune (y compris l'hépatite auto-immune ou une maladie auto-immune ou à médiation par anticorps préexistante)
• Actuel ou antécédent de maladie oncologique, pulmonaire, hépatique, gastro-intestinale, rénale, cardiovasculaire, métabolique, endocrinienne, neurologique, hématologique, de transplantation d'organe majeur ou de tout autre trouble médical majeur qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec le patient traitement, ou empêcher la participation du patient à cette étude ; à discuter au cas par cas avec le Parrain
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Traitement antérieur avec un produit expérimental de thérapie génique ou un produit de thérapie génique
• Participation antérieure à un autre protocole de recherche impliquant un médicament expérimental (IMP) dans les 4 mois précédant l'injection de TG1050/placebo
• Antécédents de toxicomanie, y compris l'abus d'alcool qui, de l'avis de l'investigateur, jugerait le patient comme n'étant pas apte à participer à l'étude
• Patients incapables ou refusant de se conformer aux exigences du protocole

Tous les critères d'inclusion et d'exclusion clés restent les mêmes pour les patients de la partie A, de la cohorte MD et de la partie B de l'étude, à l'exception des éléments suivants :

Les patients avec des anticorps neutralisants anti-Ad5 détectables ou indétectables sont éligibles (c.-à-d. quelle que soit leur pré-immunité contre Ad5 nAb).