Sicherheit und Verträglichkeit von TG1050: Eine Dosisfindungsstudie

Einschlusskriterien:

• 18 bis einschließlich 65 Jahre
• Bei Patienten dürfen keine neutralisierenden Antikörper gegen Adenovirus Serotyp 5 (Ad5) nachweisbar sein (NUR TEIL A)
• Negatives Serum-β-HCG (nur für Frauen im gebärfähigen Alter; Frauen im nicht gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen, die seit ≥ 2 Jahren postmenopausal sind oder sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Oophorektomie oder einem medizinisch dokumentierten Ovarialversagen unterzogen haben)
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, doppelt wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden (z. B. zwei der folgenden: hormonelle Empfängnisverhütung, Kondom oder Verschlusskappe, Intrauterinpessar (IUP) oder Intrauterinsystem (IUS), männliche Sterilisation oder echte Abstinenz). 3 Monate nach der letzten IMP-Verabreichung; Männliche Patienten müssen der Anwendung einer doppelt wirksamen Verhütungsmethode (z. B. zwei der folgenden Methoden: hormonelle Empfängnisverhütung, Kondom oder Verschlusskappe, IUP oder IUS, männliche Sterilisation oder echte Abstinenz) während des heterosexuellen Geschlechtsverkehrs mit einem Partner, der schwanger werden kann, zustimmen Monate nach der letzten IMP-Verabreichung
• Wird derzeit seit mindestens 2 Jahren wegen einer HBV-Monoinfektion (beliebiger HBV-Genotyp) entweder mit dem Nukleos(t)id-Analogon TDF oder HNO behandelt
• Eine Vorgeschichte von HBV-DNA < 20 IU/ml für mindestens 6 Monate vor der Einreise und HBV-DNA < 20 IU/ml beim Screening.
• HBsAg positiv
• HBeAg-positive oder HBeAg-negative Patienten mit HBV-Infektion
• Kompensierte Lebererkrankung; definiert als direktes oder konjugiertes Bilirubin ≤ 1,2 × ULN, PT/INR ≤ 1,2 × ULN, Blutplättchen ≥ 150.000/mm3, Serumalbumin ≥ 3,5 g/L und keine Vorgeschichte einer klinischen Leberdekompensation (z. B. Aszites, Gelbsucht, Enzephalopathie, Varizenblutung)
• ALT ≤ 1,5 x ULN. Aufgrund seiner biologischen Variabilität ist ein erneuter Test des ALT-Parameters zulässig, wenn der ALT-Wert beim Screening 10 % des 1,5-fachen ULN-Werts nicht überschreitet und alle anderen Zulassungskriterien erfüllt sind. In diesem Fall kann der erneute ALT-Test höchstens einen Monat nach dem ersten ALT-Screeningtest durchgeführt werden und muss innerhalb von 2 Wochen bestätigt werden. Die Werte der beiden Wiederholungstests der ALT-Tests müssen unter 1,5 x ULN liegen, um den Patienten einzubeziehen. Im Falle eines erneuten Tests des ALT-Parameters werden alle hämatologischen und biochemischen Parameter parallel zum zweiten ALT-Retest erneut bewertet, um sicherzustellen, dass sie immer noch mit TG1050.02 übereinstimmen Zulassungskriterien.• Hämoglobin ≥ 10 g/L
• Kreatinin-Clearance > 50 ml/min
• Neutrophile ≥ 1.500/mm3
• Unterzeichnete, schriftliche, von der unabhängigen Ethikkommission (IEC) genehmigte Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Anzeichen eines hepatozellulären Karzinoms oder eines anderen Leberkrebses
• Patienten mit α-Fetoprotein > 50 ng/ml
• Patienten mit einer Koinfektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder dem Hepatitis-Delta-Virus (HDV)
• Patienten mit entweder a) Krankengeschichte oder Anzeichen einer Zirrhose, bei denen eine Biopsie eine Zirrhose zeigte oder ein zugelassener nicht-invasiver Test durchgeführt wurde, der auf eine Zirrhose hinweist, wie in den medizinischen Quellendokumenten dokumentiert; ODER b) einer der folgenden Punkte beim Screening: transienter Elastographie-Score ≥ 10,5 kPa ODER ein Fibrotest® Fibrosure®-Score von ≥ 0,48 und ein Aspartat-Aminotransferase-Thrombozytenverhältnis-Index (APRI) von ≥1. Hinweis: Wenn noch nie eine Biopsie oder ein nicht-invasiver Test durchgeführt wurde oder wenn eine Biopsie oder ein nicht-invasiver Test durchgeführt wurde, aber keine Zirrhose festgestellt wurde, muss b) beim Screening befolgt werden
• Patienten mit einer unkontrollierten Schilddrüsenerkrankung in der Vorgeschichte oder abnormalen TSH-Spiegeln zum Zeitpunkt des Screenings (definiert als < 0,8 × untere Normgrenze [LLN] oder > 1,2 × ULN; Patienten mit abnormalen TSH-Spiegeln kommen in Frage, wenn das freie Triiodthyronin ( FT3) und freies Thyroxin (FT4) liegen im Normbereich)
• Signifikante begleitende medizinische Störung, einschließlich aktiver systemischer Infektion oder nachgewiesener oder vermuteter immunsuppressiver Störung
• Vorgeschichte einer Immunschwäche oder einer Autoimmunerkrankung (einschließlich Autoimmunhepatitis oder einer bereits bestehenden Autoimmun- oder Antikörper-vermittelten Erkrankung)
• Aktuelle oder Vorgeschichte klinisch bedeutsamer onkologischer, pulmonaler, hepatischer, gastrointestinaler, renaler, kardiovaskulärer, metabolischer, endokriner, neurologischer, hämatologischer Erkrankungen, schwerwiegender Organtransplantationen oder anderer schwerwiegender medizinischer Störungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten beeinträchtigen würden Behandlung oder schließen Sie die Teilnahme des Patienten an dieser Studie aus; sollten im Einzelfall mit dem Sponsor besprochen werden
• Schwangere oder stillende Frauen
• Vorherige Behandlung mit einem experimentellen Gentherapieprodukt oder einem Gentherapieprodukt
• Vorherige Teilnahme an einem anderen Forschungsprotokoll mit einem Prüfpräparat (IMP) innerhalb von 4 Monaten vor der TG1050/Placebo-Injektion
• Vorgeschichte von Drogenmissbrauch, einschließlich Alkoholmissbrauch, der nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten als nicht für die Teilnahme an der Studie geeignet erachten würde
• Patienten, die die Protokollanforderungen nicht erfüllen können oder wollen

Alle wichtigen Einschluss- und Ausschlusskriterien bleiben für Patienten in Teil A, der MD-Kohorte und in Teil B der Studie gleich, mit Ausnahme der folgenden:

Patienten mit nachweisbaren oder nicht nachweisbaren neutralisierenden Anti-Ad5-Antikörpern sind berechtigt (d. h. unabhängig von ihrer Vorimmunität gegen Ad5 nAb).