Segurança e tolerabilidade do TG1050: um estudo de determinação de dose

Critério de inclusão:

• 18 a 65 anos de idade, inclusive
• Os pacientes devem ser indetectáveis ​​para anticorpos neutralizantes para Adenovírus sorotipo 5 (Ad5) (APENAS PARTE A)
• β-HCG sérico negativo (somente para mulheres com potencial para engravidar; mulheres sem potencial para engravidar são definidas como uma mulher na pós-menopausa há ≥ 2 anos ou que foi submetida a histerectomia, ooforectomia bilateral ou insuficiência ovariana clinicamente documentada)
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar métodos de contracepção duplamente eficazes (por exemplo, dois dos seguintes: contracepção hormonal, preservativo ou capuz oclusivo, dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU), esterilização masculina ou abstinência verdadeira) por meio de 3 meses após a última administração do IMP; pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo duplamente eficaz (por exemplo, dois dos seguintes: contracepção hormonal, preservativo ou tampa oclusiva, DIU ou SIU, esterilização masculina ou abstinência verdadeira) durante a relação sexual heterossexual com um parceiro capaz de engravidar durante 3 meses após a última administração do IMP
• Atualmente em tratamento para monoinfecção por HBV (qualquer genótipo de HBV) por pelo menos 2 anos com o análogo de nucleos(t)ídeo TDF ou ENT
• Uma história de HBV DNA < 20 UI/mL por pelo menos 6 meses antes da entrada e HBV DNA < 20 UI/mL na triagem.
• HBsAg positivo
• Pacientes HBeAg positivos ou HBeAg negativos com infecção por HBV
• Doença hepática compensada; definida como bilirrubina direta ou conjugada ≤ 1,2 × LSN, PT/INR ≤ 1,2 × LSN, plaquetas ≥ 150.000/mm3, albumina sérica ≥ 3,5 g/L e sem história prévia de descompensação hepática clínica (por exemplo, ascite, icterícia, encefalopatia, hemorragia varicosa)
• ALT ≤ 1,5 x LSN. Devido à sua variabilidade biológica, um novo teste do parâmetro ALT é permitido se o valor ALT na triagem não exceder 10% do valor 1,5 x LSN e todos os outros critérios de elegibilidade forem atendidos. Neste caso, o reteste de ALT pode ser realizado no máximo um mês após o teste inicial de triagem de ALT e deve ser confirmado em 2 semanas. Os valores dos dois retestes dos ensaios de ALT devem estar abaixo de 1,5 x LSN para incluir o paciente. Em caso de reteste do parâmetro ALT, todos os parâmetros hematológicos e bioquímicos serão reavaliados em paralelo ao segundo reteste ALT para garantir que ainda correspondam ao TG1050.02 critério de eleição.• Hemoglobina ≥ 10 g/L
• Depuração de creatinina > 50mL/min
• Neutrófilos ≥ 1.500/mm3
• Consentimento informado aprovado pelo Comitê de Ética Independente (IEC) assinado e por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes com qualquer evidência de carcinoma hepatocelular ou qualquer outro câncer hepático
• Pacientes com α-fetoproteína > 50 ng/mL
• Pacientes coinfectados com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite Delta (HDV)
• Pacientes com a) histórico médico ou evidência de cirrose que tiveram qualquer biópsia mostrando cirrose ou qualquer teste não invasivo aprovado indicativo de cirrose, conforme documentado nos documentos de origem médica; OU b) qualquer um dos seguintes na triagem: pontuação de elastografia transitória ≥ 10,5 kPa OU uma pontuação de Fibrotest® Fibrosure® de ≥ 0,48 e um índice de relação plaquetária de aspartato aminotransferase (APRI) de ≥1. Nota: Se uma biópsia ou teste não invasivo nunca foi realizado ou se uma biópsia ou teste não invasivo foi realizado, mas não mostrou cirrose, então b) deve ser seguido na triagem
• Pacientes com história de doença tireoidiana não controlada ou níveis anormais de hormônio estimulante da tireoide (TSH) na triagem (definido como < 0,8 × limite inferior do normal [LLN] ou > 1,2 × LSN; os pacientes são elegíveis com níveis anormais de TSH se a triiodotironina livre ( FT3) e tiroxina livre (FT4) estão dentro dos limites normais)
• Distúrbio médico concomitante significativo, incluindo infecção sistêmica ativa ou distúrbio imunossupressor comprovado ou suspeito
• História de imunodeficiência ou doença autoimune (incluindo hepatite autoimune ou doença autoimune preexistente ou mediada por anticorpos)
• Atual ou história de doença oncológica, pulmonar, hepática, gastrointestinal, renal, cardiovascular, metabólica, endócrina, neurológica, hematológica clinicamente significativa, transplante de órgãos importantes ou qualquer outro distúrbio médico importante que, a critério do investigador, possa interferir no paciente tratamento, ou impedir a participação do paciente neste estudo; deve ser discutido caso a caso com o Patrocinador
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Tratamento prévio com um produto experimental de terapia genética ou um produto de terapia genética
• Participação prévia em outro protocolo de pesquisa envolvendo um medicamento experimental (PIM) dentro de 4 meses antes da injeção de TG1050/placebo
• Histórico de abuso de substâncias, incluindo abuso de álcool que, no julgamento do investigador, consideraria o paciente inadequado para a participação no estudo
• Pacientes incapazes ou não dispostos a cumprir os requisitos do protocolo

Todos os principais critérios de inclusão e exclusão permanecem os mesmos para pacientes na Parte A, Coorte MD e na Parte B do estudo, exceto pelo seguinte:

Os pacientes com anticorpos neutralizantes anti-Ad5 detectáveis ​​ou indetectáveis ​​são elegíveis (ou seja, independentemente da sua pré-imunidade a Ad5 nAb).