Forsøg, der vurderer inhibitoren af ​​programmeret celledødsligand 1 (PD-L1) immunkontrolpunkt Atezolizumab (ATEZOLACC)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykke (efter at have informeret patienten).
2. Alder ≥18 år. Patienter over 70 år vil blive screenet i henhold til G-8 screeningsværktøjet. Hvis det er nødvendigt (G-8 score ≤14), vil der blive afholdt en konsultation med en onko-geriater for at bekræfte patientens egnethed
3. Histologisk bekræftet cancer i livmoderhalsen: pladecellekarcinom (SCC), adenocarcinom eller adenosquamøst carcinom.
4. Mindst én evaluerbar læsion i henhold til RECIST v1.1-kriterier til vurdering af de primære vurderingskriterier. Ved baseline skal læsion(er) være ≥10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have en kort akse ≥15 mm).

5. International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO 2009) klassifikation (bekræftet af både klinisk iscenesættelse og/eller billeddannelse):

   (i) stadium IB1-IIA tumor med positiv bækkenknudestatus, som vurderet ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og/eller fluor-18 fluorodeoxyglucose positron emissionstomografi (18-FDG PET)/computeriseret tomografi (CT); (ii) stadium IIB-IVA tumor, uanset bækkenlymfeknudepåvirkning; (iii) stadium IVB tumorer kun, hvis metastaserne er begrænset til de paraaortale lymfeknuder.

   Ingen tegn på metastatisk sygdom uden for para-aorta-området ved primær stadieinddeling (inklusive klinisk undersøgelse, bækken-MR, 18-FDG PET, +/- laparoskopisk para-aorta lymfeknudestadie).

6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på 0 eller 1.

7. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 15 kalenderdage før den første undersøgelsesbehandling:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.500/mm3 (≥1,5 x 10^9/L) uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF).
   2. Totalt antal hvide blodlegemer (WBC) >2.000/mm3 (>2,0 x 10^9/L) (inklusive polymorfonukleære neutrofiler > 1.500/mm3 eller 1,5 x 10^9/L)
   3. Lymfocyttal ≥500/mm3 (≥ 0,5 x 10^9/L)
   4. Blodpladeantal ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 10^9/L) uden transfusion.
   5. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (90 g/L; patienter kan få transfusion for at opfylde dette kriterium).

   6. International Normalized Ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering.

      Patienter, der får terapeutisk antikoagulering, bør have en stabil dosis.

   7. Kreatinin <1,5 ULN eller beregnet kreatininclearance (CrCL) ≥ 45 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen).
   8. Aspartattransaminase (AST), alanintransaminase (ALT) og alkalisk fosfatase <2,5 x ULN.
   9. Serum bilirubin <1,5 x ULN.
8. Proteinuri < 200 mg/dL (2 g/L). Patienter med ureteral stent eller med blæreinvasion er kvalificerede, hvis proteinurien er over den tidligere tærskel
9. Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen.
10. Geografisk, social og psykologisk evne til at gennemgå den opfølgning, undersøgelsen kræver.

11. Kvinder, der ikke er postmenopausale (≥ 12 måneders ikke-terapi-induceret amenoré) og ikke kirurgisk sterile:

    1. Skal acceptere enten at bruge en acceptabel præventionsmetode* eller at forblive abstinent** (afstå fra heteroseksuelt samleje) under behandlingsperioden og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab i arm B og mindst 6 måneder efter den sidste cisplatin /carboplatin dosis i arm A.

       * Acceptable svangerskabsforebyggende metoder omfatter enkelte eller kombinerede svangerskabsforebyggende metoder, der resulterer i en fejlrate på < 1 % om året, såsom: tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonimplantater, etableret, korrekt brug af kombinerede orale eller injicerede hormonelle præventionsmidler og visse intrauterine enheder. Alternativt kan to metoder (f.eks. to barrieremetoder såsom et kondom og en cervikal hætte) kombineres for at opnå en fejlrate på < 1 % om året. Barrieremetoder skal altid suppleres med brug af et sæddræbende middel.

       ** Afholdenhed er kun acceptabelt, hvis det er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

    2. Skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet.
12. Patienter skal være tilsluttet et socialsikringssystem eller begunstiget af det samme i henhold til lokale lovkrav

Ekskluderingskriterier:

1. Histologiske typer af livmoderhalskræft andre end dem, der er anført i inklusionskriterierne (baseret på FIGO 2009 klassificering), herunder:

   1. Stadie IB1 og IIA livmoderhalskræft uden regionale lymfeknudemetastaser (N0).
   2. Stadie IVB livmoderhalskræft med tilstedeværelse af fjernmetastaser andre end para-aorta lymfeknudemetastaser.
2. Forudgående operation for livmoderhalskræft, medmindre kegleresektion og paraaorta lymfadenektomi.
3. Tidligere bækkenstrålebehandling, anden strålebehandling, kemoterapi eller immunterapi.
4. Enhver anden malignitet end den sygdom, der er undersøgt inden for de seneste 5 år, bortset fra hudkræft såsom BCC eller SCC.
5. Gravide eller ammende kvinder, eller som har til hensigt at blive gravide under undersøgelsen.
6. For patient ≥ 70 år med en G-8-score ≤ 14, ubekræftelse af patientens egnethed udført af onko-geriateren ved screening
7. Anamnese med klinisk relevant kardiovaskulær sygdom, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse II eller højere) eller en kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 %, symptomatisk koronararteriesygdom, dårligt kontrolleret hjertearytmi eller myokardie infarkt.
8. Aktiv inflammatorisk tarmsygdom, mangel på fysisk integritet i den øvre mave-tarmkanal, malabsorptionssyndrom.
9. Alvorlig infektion, der kræver oral eller IV antibiotika inden for 4 uger før randomisering, inklusive men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse.
10. Behandling med en anden undersøgelsesterapi inden for 30 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet.

11. Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før randomisering eller forventning om behovet for et større kirurgisk indgreb under undersøgelsen, bortset fra diagnose. Følgende betragtes ikke som et større kirurgisk indgreb og er derfor tilladt:

    (i) placering af centralt venøs adgangskateter (f.eks. port eller lignende); (ii) kirurgisk lymfeknudeinddeling uden perioperative komplikationer; (iii) placering af ureterale katetre.

12. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære, humane eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
13. Kendt overfølsomhed over for ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO) eller enhver komponent i atezolizumab-formuleringen.
14. Enhver kontraindikation for brugen af ​​Cisplatin og/eller carboplatin
15. Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjö Guillagrens syndrom, B, multipel syndrom meningoencephalitis eller glomerulonephritis (se bilag 6 for en mere omfattende liste over autoimmune sygdomme) med følgende undtagelser: patienter med en anamnese med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon, patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på en stabil insulinbehandling, og patienter med milde autoimmune hudlidelser (såsom eksem eller atopisk dermatitis, der involverer <10 % af huden) kan være berettiget til denne undersøgelse.
16. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (IPF, inklusive pneumonitis), lægemiddel-induceret pneumonitis, organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende pneumoni) eller aktiv pneumonitis.
17. Eksisterende hørenedsættelse.
18. Perifer neuropati ≥grad 2
19. Positiv test for human immundefektvirus (HIV).
20. Aktiv hepatitis B (positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitis C (positiv hepatitis C virus antistof [HCVAb] test ved screening). Bemærk: Patienter med tidligere hepatitis B virus (HBV) infektion eller løst HBV infektion (defineret som at have en negativ HBsAg test og en positiv hepatitis B kerne antistof [HBcAb] test) er kvalificerede.
21. Kendt aktiv tuberkulose.
22. Modtagelse af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før randomisering eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen. Bemærk: Patienter skal acceptere ikke at modtage levende, svækket influenzavaccine (f.eks. FluMist®) inden for 28 dage før randomisering, under behandling eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.
23. Forudgående behandling med CD137-agonister, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiske antistof eller immun checkpoint-målretningsmidler.