Forsøk som vurderer inhibitoren av programmert celledødsligand 1 (PD-L1) immunsjekkpunkt Atezolizumab (ATEZOLACC)

Inklusjonskriterier:

1. Signert informert samtykke (etter å ha informert pasienten).
2. Alder ≥18 år. Pasienter over 70 år vil bli screenet i henhold til G-8 screeningverktøyet. Om nødvendig (G-8-score ≤14), vil det bli avholdt en konsultasjon med en onko-geriater for å bekrefte pasientens kvalifisering
3. Histologisk bekreftet kreft i livmorhalsen: plateepitelkarsinom (SCC), adenokarsinom eller adenokarsinom.
4. Minst én evaluerbar lesjon i henhold til RECIST v1.1-kriterier for vurdering av hovedvurderingskriteriene. Ved baseline må lesjon(er) være ≥10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha en kort akse ≥15 mm).

5. Klassifisering av International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO 2009) (bekreftet av både klinisk iscenesettelse og/eller bildediagnostikk):

   (i) stadium IB1-IIA svulst med positiv bekkenknutestatus, vurdert ved magnetisk resonansavbildning (MRI) og/eller fluor-18 fluorodeoksyglukose positronemisjonstomografi (18-FDG PET)/datamatisert tomografi (CT); (ii) stadium IIB-IVA-svulst, uavhengig av bekkenlymfeknuteinvolvering; (iii) stadium IVB-svulster bare hvis metastasene er begrenset til de paraaortale lymfeknutene.

   Ingen tegn på metastatisk sykdom utenfor para-aortaområdet ved primær stadieinndeling (inkludert klinisk undersøkelse, bekken MR, 18-FDG PET, +/- laparoskopisk para-aorta lymfeknutestadie).

6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på 0 eller 1.

7. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorieresultater oppnådd innen 15 kalenderdager før den første studiebehandlingen:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1 500/mm3 (≥1,5 x 10^9/L) uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF).
   2. Totalt antall hvite blodlegemer (WBC) >2000/mm3 (>2,0 x 10^9/L) (inkludert polymorfonukleære nøytrofiler > 1500/mm3 eller 1,5 x 10^9/L)
   3. Lymfocyttantall ≥500/mm3 (≥ 0,5 x 10^9/L)
   4. Blodplateantall ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 x 10^9/L) uten transfusjon.
   5. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (90 g/L; pasienter kan få transfusert for å oppfylle dette kriteriet).

   6. International Normalized Ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) for pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon.

      Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon bør ha en stabil dose.

   7. Kreatinin <1,5 ULN eller beregnet kreatininclearance (CrCL) ≥ 45 mL/min (beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen).
   8. Aspartattransaminase (AST), alanintransaminase (ALT) og alkalisk fosfatase <2,5 x ULN.
   9. Serumbilirubin <1,5 x ULN.
8. Proteinuri < 200 mg/dL (2 g/L). Pasienter med ureteral stent eller med blæreinvasjon er kvalifisert hvis proteinurien er over den tidligere terskelen
9. Evne til å følge studieprotokollen.
10. Geografisk, sosial og psykologisk evne til å gjennomgå den oppfølgingen studien krever.

11. Kvinner som ikke er postmenopausale (≥ 12 måneder med ikke-terapiindusert amenoré) og ikke kirurgisk sterile:

    1. Må godta enten å bruke en akseptabel prevensjonsmetode* eller å forbli abstinent** (avstå fra heteroseksuelt samleie) under behandlingsperioden og i minst 5 måneder etter siste dose atezolizumab i arm B og minst 6 måneder etter siste cisplatin /karboplatindose i arm A.

       * Akseptable prevensjonsmetoder inkluderer enkle eller kombinerte prevensjonsmetoder som resulterer i en feilrate på < 1 % per år, for eksempel: tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonimplantater, etablert, riktig bruk av kombinerte orale eller injiserte hormonelle prevensjonsmidler, og visse intrauterine enheter. Alternativt kan to metoder (f.eks. to barrieremetoder som kondom og cervikalhette) kombineres for å oppnå en feilrate på < 1 % per år. Barrieremetoder må alltid suppleres med bruk av sæddrepende middel.

       ** Avholdenhet er bare akseptabelt hvis det er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

    2. Må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 7 dager før oppstart av studiemedikamentet.
12. Pasienter må være tilknyttet et trygdesystem eller mottaker av det samme, i henhold til lokale regulatoriske krav

Ekskluderingskriterier:

1. Histologiske typer livmorhalskreft andre enn de som er oppført i inklusjonskriteriene (basert på FIGO 2009-klassifisering), inkludert:

   1. Stadium IB1 og IIA livmorhalskreft uten regionale lymfeknutemetastaser (N0).
   2. Stadium IVB livmorhalskreft med tilstedeværelse av fjernmetastaser andre enn para-aorta lymfeknutemetastaser.
2. Tidligere operasjon for livmorhalskreft med mindre kjeglereseksjon og paraaorta lymfadenektomi.
3. Tidligere bekkenstrålebehandling, annen strålebehandling, kjemoterapi eller immunterapi.
4. Enhver annen malignitet enn sykdommen som er undersøkt de siste 5 årene, bortsett fra hudkreft som BCC eller SCC.
5. Gravide eller ammende kvinner, eller som har til hensikt å bli gravide under studien.
6. For pasient ≥ 70 år med en G-8-score ≤ 14, ubekreftelse av pasientens kvalifisering utført av onkogeriateren ved screening
7. Anamnese med klinisk relevant kardiovaskulær sykdom, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse II eller høyere), eller en kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 %, symptomatisk koronarsykdom, dårlig kontrollert hjertearytmi eller myokard. infarkt.
8. Aktiv inflammatorisk tarmsykdom, mangel på fysisk integritet i den øvre mage-tarmkanalen, malabsorpsjonssyndrom.
9. Alvorlig infeksjon som krever oral eller IV antibiotika innen 4 uker før randomisering, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse.
10. Behandling med annen undersøkelsesterapi innen 30 dager før oppstart av studiemedikamentet.

11. Større kirurgisk inngrep innen 4 uker før randomisering eller påvente av behovet for et større kirurgisk inngrep under studien annet enn for diagnose. Følgende regnes ikke som en større kirurgisk prosedyre og er derfor tillatt:

    (i) plassering av sentrale venøse tilgangskateter(er) (f.eks. port eller lignende); (ii) kirurgisk lymfeknutestadium uten perioperative komplikasjoner; (iii) plassering av urinrørskatetre.

12. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære, humane eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
13. Kjent overfølsomhet overfor ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO) eller en hvilken som helst komponent i atezolizumab-formuleringen.
14. Enhver kontraindikasjon for bruk av Cisplatin og/eller karboplatin
15. Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert men ikke begrenset til myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjö Guillagrens syndrom, B, Sjö Guillagrens syndrom, B, meningoencefalitt, eller glomerulonefritt (se vedlegg 6 for en mer omfattende liste over autoimmune sykdommer) med følgende unntak: pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av thyreoideaerstatningshormon, pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus på en stabil insulinregime, og pasienter med milde autoimmune hudsykdommer (som eksem eller atopisk dermatitt som involverer <10 % av huden) kan være kvalifisert for denne studien.
16. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (IPF, inkludert pneumonitt), medikamentindusert lungebetennelse, organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogen organiserende lungebetennelse) eller aktiv pneumonitt.
17. Eksisterende hørselshemming.
18. Perifer nevropati ≥grad 2
19. Positiv test for humant immunsviktvirus (HIV).
20. Aktiv hepatitt B (positiv hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitt C (positiv hepatitt C virus antistoff [HCVAb] test ved screening). Merk: Pasienter med tidligere hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg-test og en positiv hepatitt B-kjerneantistoff-test [HBcAb]) er kvalifisert.
21. Kjent aktiv tuberkulose.
22. Mottak av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før randomisering eller forventning om at en slik levende, svekket vaksine vil være nødvendig under studien. Merk: Pasienter må samtykke i å ikke motta levende, svekket influensavaksine (f.eks. FluMist®) innen 28 dager før randomisering, under behandling eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab.
23. Tidligere behandling med CD137-agonister, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer eller midler til målretting av immunsjekkpunkter.