VX15/2503 i kombination med Avelumab i avanceret ikke-småcellet lungekræft (CLASSICAL-Lung)

Inklusionskriterier:

1. Alder > 18 år.
2. Underskrevet informeret samtykke forud for udførelse af undersøgelsesspecifikke procedurer, herunder friske tumorbiopsier.
3. Histologisk eller cytologisk dokumenteret fremskredne (stadium IIIB/IV) NSCLC-personer. Forsøgspersoner i dosiseskaleringsfasen skal være immunterapi-naive.

4. jeg. Forsøgspersoner i dosiseskaleringsfasen skal enten være gået videre eller afvist standard førstelinjebehandling. Forsøgspersoner med færre end 3 linjers tidligere palliativ systemisk anti-cancerterapi er kvalificerede.

   ii. Forsøgspersoner i dosisudvidelsesfasen skal have udviklet sig i mindst 2 cyklusser af standardbehandling platinbaseret kemoterapi med eller uden immunterapi, standardbehandlingsimmunterapi uden kemoterapi eller skal have afvist standardbehandlingens førstelinjebehandlingsmuligheder. Forsøgspersoner med færre end 3 linjers tidligere palliativ systemisk anti-cancerterapi er kvalificerede.

5. Forsøgspersoner, der tidligere er behandlet med systemisk adjuverende/neoadjuverende terapi, bortset fra immunterapi, er også kvalificerede til dosiseskaleringsfasen. Personer, der tidligere er behandlet med standardbehandling systemisk adjuverende/neoadjuverende terapi, er også kvalificerede til dosisudvidelsesfasen.
6. Målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1.
7. Tilgængelighed af arkiv- eller frisk tumorprøve, der er egnet til analyse. Acceptable prøver skal være erhvervet ved hjælp af kernenålebiopsi eller excisionsbiopsi. Prøver, der blev erhvervet ved hjælp af finnålsaspiration, er ikke acceptable.
8. Tumorlæsion tilgængelig for biopsi efter behandlingsstart. (Bemærk: denne læsion skal være adskilt fra målbare læsioner, der vil blive brugt til responsvurdering.)
9. ECOG performance status (PS) score 0-1.
10. Venstre ventrikel ejektionsfraktion > 50 %
11. Tumorer mangler aktiverende epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) mutationer, ROS-1 eller ALK omlejring (ingen EGFR eller ALK test er påkrævet, hvis et individ har en KRAS mutation eller pladecelle histologi).

12. Har tilstrækkelig knoglemarvs-, nyre- og leverfunktion baseret på laboratorietests som følger:

    • Absolut neutrofiltal > 1500/µL
    • Blodpladeantal > 100 x 103/µL
    • Hæmoglobin > 9 g/dL, transfusion tilladt
    • Total bilirubin < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (eller < 3 x ULN for personer med Gilberts syndrom)
    • Kreatininclearance ≥ 50 mL/min på basis af Cockcroft-Gault glomerulære filtrationshastighedsberegning
    • AST < 2,5 x ULN (5,0 x ULN i nærvær af levermetastaser)
    • ALT < 2,5 x ULN (5,0 x ULN i nærvær af levermetastaser).
13. Meget effektiv prævention (dvs. metoder med en fejlrate på mindre end 1 % om året) for både mandlige og kvindelige forsøgspersoner, hvis der er risiko for befrugtning (Bemærk: Effekten af ​​forsøgsbehandlingen på det udviklende menneskelige foster er ukendt; således, kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge højeffektiv prævention, defineret i protokoltillæg 9.3, eller som fastsat i nationale eller lokale retningslinjer. Meget effektiv prævention skal anvendes under forsøgsbehandlingens varighed og mindst i 60 dage efter ophør af forsøgsbehandling eller 6 måneder efter ophør med kemoterapi [eller pr. etiket]. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i dette forsøg, skal den behandlende læge informeres omgående).

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med ethvert antistof eller lægemiddel, der er målrettet mod T-celle-koregulatoriske proteiner (immune kontrolpunkter), såsom PD-1, PD-L1 eller cytotoksisk T-lymfocytantigen-4, kun i dosiseskaleringsfasen.
2. Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); dog er alopeci, sensorisk neuropati Grad ≤ 2 eller anden Grad ≤ 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på Investigators vurdering, acceptable.
3. Samtidig anticancerbehandling inden for 28 dage før start af forsøgsbehandling (f.eks. cytoreduktiv terapi, strålebehandling [med undtagelse af palliativ knoglestyret strålebehandling]; immunterapi eller cytokinterapi, undtagen erythropoietin.
4. Større operation inden for 28 dage før start af forsøgsbehandling (eksklusive forudgående diagnostisk biopsi); eller brug af ethvert forsøgslægemiddel inden for 28 dage før start af forsøgsbehandling.
5. Personer, der får immunsuppressive midler (såsom steroider) af en eller anden grund, bør nedtrappes fra disse lægemidler før påbegyndelse af forsøgsbehandlingen (med undtagelse af forsøgspersoner med binyrebarkinsufficiens, som kan fortsætte med kortikosteroider i en fysiologisk erstatningsdosis svarende til ≤ 10 mg prednison dagligt ). Bemærk: Tidligere eller igangværende administration af systemiske steroider til behandling af et akut allergisk fænomen er acceptabel, så længe det forventes, at administrationen af ​​steroider vil være afsluttet på 14 dage, eller at den daglige dosis efter 14 dage vil være ≤10 mg pr. dag med prednison eller tilsvarende.
6. Tidligere malign sygdom, bortset fra målmaligniteten, der skal undersøges i dette forsøg inden for de sidste 5 år (med undtagelse af tilstrækkeligt behandlede ikke-melanom hudkræftformer, carcinom in situ af hud, blære, livmoderhals, tyktarm/endetarm, bryst eller prostata ) medmindre en fuldstændig remission uden yderligere gentagelse blev opnået mindst 2 år før studiestart, og forsøgspersonen blev anset for at være blevet helbredt uden yderligere terapi påkrævet eller forventet at være nødvendig.
7. Hurtigt fremadskridende sygdomssygdom (dvs. sygdomsprogression før eller på tidspunktet for den første tumorvurdering, 8-12 uger efter påbegyndelse af systemisk anti-cancerbehandling).
8. ECOG præstationsstatusscore ≥ 2.
9. Kvinder, der er gravide eller ammer.
10. Anamnese med pneumonitis eller anden interstitiel lungesygdom
11. Aktiv eller historie med enhver autoimmun sygdom, inklusive colitis og inflammatorisk tarmsygdom (patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er berettiget) eller immundefekter.
12. Vaccination inden for 4 uger efter den første dosis avelumab og under undersøgelse er forbudt, bortset fra administration af inaktiverede vacciner (f. inaktiverede influenzavacciner).
13. Betydelig akut eller kronisk infektion, herunder blandt andet: Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom. Hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion (defineret som HBV overfladeantigen positiv og HBV kerne antistof positiv med refleks til positivt HBV DNA eller HBV kerne antistof positivt alene med refleks til positivt HBV DNA eller positivt HCV antistof med refleks til positivt HCV RNA).
14. Malignitet i centralnervesystemet, den kendte tilstedeværelse af ubehandlede eller symptomatiske CNS-metastaser. Forsøgspersoner med behandlet hjernemetastaser skal være stabile og ikke have steroider og antikonvulsiva i mindst 1 måned før starten af ​​studiebehandlingen. Forsøgspersoner med mistanke om hjernemetastaser ved screening skal have en CT/MRI af hjernen inden studiestart.
15. En historie med overfølsomhed over for andre humaniserede monoklonale antistoffer.
16. Betydelig kardiovaskulær sygdom (New York Heart Association klasse II eller derover), myokardieinfarkt inden for de 6 måneder før studiestart, ustabil angina eller cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før optagelse), eller alvorlig ukontrolleret hjertearytmi, der kræver medicin / aktiv intervention, korrigeret QT-interval [QTc] forlængelse på >= 470ms og/eller forudgående diagnose af medfødt langt QT-syndrom.
17. Retlig inhabilitet eller begrænset retsevne.
18. Aktuelt alkohol- eller stofmisbrug.
19. Enhver psykiatrisk tilstand, der ville forbyde forståelsen eller afgivelsen af ​​informeret samtykke.
20. Tidligere organtransplantation eller allogen knoglemarvstransplantation.
21. Enhver ukontrolleret medicinsk tilstand (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom, ukontrolleret astma), som efter efterforskerens mening kan forringe forsøgspersonens tolerance over for forsøgsbehandling eller forvirrende fortolkning af undersøgelsesvurderinger.
22. Manglende evne til at overholde besøgsplanen eller andre protokolkrav.