Et forsøg til evaluering af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og foreløbig effektivitet af TST001 i avancerede eller metastatiske solide tumorer

Inklusionskriterier:

Den, der opfylder alle inklusionskriterier, kan tilmeldes forsøget:

1. Underskriv frivilligt informeret samtykkeformular. Forstå undersøgelsen og være villig til at følge og være i stand til at gennemføre alle forsøgsprocedurer;
2. Mand eller kvinde i alderen 18-75 (inklusive) år, når ICF er underskrevet;

3. Lider af fremskredne inoperable eller metastatiske maligne lokale solide tumorer bekræftet ved histologisk diagnose og opfylder kriterierne for den tilmeldte gruppe som følger:

   Del I: Monoterapi dosiseskalering og udvidelsesundersøgelse:

   Monoterapi-dosiseskaleringsundersøgelse: De forsøgspersoner, for hvem der ikke findes standardbehandlingsregimer, eller som er utålelige over for standardbehandlinger.

   Monoterapi-dosisudvidelsesundersøgelse: Forsøgspersonerne med positiv CDLN18.2 ekspression i tumorvæv (som er defineret som ≥40 % tumorceller, der viser CLDN18.2 membranfarve ≥2+ gennem immunhistokemi (IHC) test af centrallaboratoriet) bekræftet af centrallaboratoriet ved tilmelding. Der er 2 grupper i del I som følger:

   Gruppe A: Forsøgspersoner med G/GEJ adenokarcinom, for hvem der ikke er tilgængelige standardbehandlingsregimer i øjeblikket, eller som er utålelige over for standardbehandlingsregimer; Gruppe B: Forsøgspersoner med andre ondartede tumorer (herunder, men ikke begrænset til duktalt adenokarcinom i bugspytkirtlen, galdevejscarcinom, lungecancer, ovariecarcinom og andre ondartede solide tumorer), for hvem der i øjeblikket ingen standardbehandlingsregimer er tilgængelige, eller som ikke tåler standard terapi regimer; Del II: Dosiseskalering og udvidelsesundersøgelse af kombinationsmedicin

   Dosiseskaleringsundersøgelse af kombinationsmedicin (dosiseskaleringsdel):

   Gruppe C: Forsøgspersonerne med HER2 negativ G/GEJ adenokarcinom uden tidligere systemisk kemoterapi. De forsøgspersoner, der har afsluttet neoadjuverende kemoterapi eller adjuverende kemoterapi inden for mindst 6 måneder forud for den indledende dosering af undersøgelsen, tillades at blive indskrevet.

   Gruppe D: Forsøgspersonerne med G/GEJ adenokarcinom i det mindste med tidligere førstelinjes systemisk kemoterapi;

   Dosisudvidelsesundersøgelse af kombinationsmedicin (dosisudvidelsesdel):

   Forsøgspersonerne med CDLN18.2 positive solide tumorer (som er defineret som ≥40 % tumorceller, der viser CLDN18.2 membranfarve≥2+ gennem immunhistokemi (IHC) test af centrallaboratoriet) bekræftet af centrallaboratoriet vil blive tilmeldt.

   Gruppe C: Forsøgspersonerne med HER2 negativ G/GEJ adenokarcinom uden tidligere systemisk kemoterapi. De forsøgspersoner, der har afsluttet neoadjuverende kemoterapi eller adjuverende kemoterapi inden for mindst 6 måneder forud for den indledende dosering af undersøgelsen, tillades at blive indskrevet.

   Gruppe D: Forsøgspersonerne med G/GEJ adenokarcinom i det mindste med tidligere førstelinjes systemisk kemoterapi; Under undersøgelsen kan yderligere grupper til behandling af andre solide tumorer tilføjes i henhold til de tilgængelige kliniske og prækliniske undersøgelsesdata (inklusionskriterierne skal fastlægges).

4. ECOG-score 0-1;
5. Forventet overlevelse ≥ 3 måneder;

6. Resultaterne af laboratorieundersøgelsen ved screening skal opfylde alle følgende kriterier:

   Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5×109/L; Absolut tal (WBC) ≥ 2,5×109/L; Blodplader ≥ 100×109/L; Hæmoglobin ≥ 9 g/dL; International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 gange øvre normalgrænse (ULN) / eller aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 gange ULN (for testen uden antikoagulant); INR ≤ 2,5 gange ULN / eller APTT ≤ 2,5 gange ULN (til testen med antikoagulant); Total bilirubin ≤ 1,5 gange ULN; ASAT og ALT ≤ 2,5 gange ULN (≤ 5 gange ULN for forsøgspersoner med levercancer eller metastaser til leveren); Albumin ≥ 3,0 g/l; Serum-kreatinin ≤ 1,5 gange ULN eller kreatinin-clearance-hastighed ≥ 60 ml/min (kreatinin-clearance-hastigheden vil blive beregnet ved hjælp af Cock-croft-Gault-formlen);

7. Mænd og kvinder i den fødedygtige alder bør acceptere at tage effektive præventionsforanstaltninger (se bilag 3. Prævention) fra underskrivelse af ICF til 3 måneder efter den sidste dosis; Blod-β-HCG-test for kvinder i den fødedygtige alder inden for 70 timer før den indledende dosering skal være negativ;
8. (Kun til dosisudvidelsesundersøgelse) Der skal være mindst én vurderbar læsion, der er i overensstemmelse med definitionen i RECIST v1.1;

Ekskluderingskriterier:

De forsøgspersoner, der opfylder et af følgende kriterier, kan ikke deltage i undersøgelsen:

1. De forsøgspersoner med fremskreden inoperabelt eller metastatisk lokalt G/GEJ adenokarcinom, som formodes at blive indskrevet i kombinationsterapigruppen med CAPOX, har tidligere modtaget systemisk kemoterapi. Forsøgspersonerne vil være kvalificerede, forudsat at de har afsluttet neoadjuverende kemoterapi eller adjuverende kemoterapi inden for mindst 6 måneder før den indledende dosering af undersøgelsen; Forsøgspersonerne med fremskreden inoperabel eller metastatisk lokal G/GEJ-adenokarcinom, som formodes at blive optaget i kombinationsbehandlingen med paclitaxel, har tidligere modtaget paclitaxel-behandling.
2. De forsøgspersoner, der modtog strålebehandling inden for 4 uger før den indledende dosering af forsøgslægemidlet (de forsøgspersoner, der modtog lokal strålebehandling til behandling af knoglemetastaser med den strålebehandlingsrelaterede AE, der var forsvundet til ≤ grad 1, vil være kvalificerede);
3. De forsøgspersoner, der modtog anden antitumormedicin eller strålebehandling inden for 4 uger før den indledende dosering af forsøgslægemidlet; Medicinen (såsom Zoledronsyre) til knoglemetastaser-relaterede hændelser vil ikke påvirke tilmeldingen.
4. De forsøgspersoner, der modtog en større operation (eksklusive aspirationsbiopsi) inden for 8 uger før den indledende dosering af forsøgslægemidlet, eller som forventes at gennemgå en større operation, eller som er i tilstande såsom alvorligt uhelet sår, traumer, sår.
5. De forsøgspersoner, der modtog behandlingen med CLDN18.2 monoklonalt antistof eller CLDN-18.2CART;
6. De personer, som tidligere har haft alvorlige allergiske reaktioner eller er utålelige over for den kendte komponent af TST001 eller andre monoklonale antistoffer (herunder humaniserede eller kimære antistoffer);
7. De forsøgspersoner, der vides at have øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhed over for, er utålelige over for eller er forbudt for nogen komponent af forsøgslægemidlerne;
8. De personer, der tidligere har haft en alvorlig allergisk reaktion eller intolerance over for en hvilken som helst komponent af CAPOX eller taxan-lægemidler;

9. De personer, der manifesterer symptomerne på hjerne- eller leptomeningeale metastaser;

   Forsøgspersoner med metastaser i centralnervesystemet (CNS), som opfylder følgende betingelser, kan tilmeldes:

   De forsøgspersoner med hjernemetastaser, som er naive over for enhver behandling og ikke har nogen symptomer, eller som er i progressiv fri status, der vedvarer i mindst 8 uger efter behandling, påvist ved billeddiagnostiske data og ikke kræver hormon- eller antiepilepsibehandling i det mindste inden for 8 uger;

10. Forsøgspersonerne, der lider af udstrømning af kropskavitet (hydrothorax, ascites og perikardiel effusion), som kræver lokal behandling eller gentagen dræning og ikke er velkontrolleret efter investigatorens skøn;
11. (Kun til dosisudvidelsesundersøgelse) De forsøgspersoner, der lider af samtidige maligne tumorer. (Følgende tumorhistorie for 5 år siden, som er blevet helbredt, vil ikke påvirke tilmeldingen: non-melasma, hudcarcinom, in situ cancer eller ikke-invasive tumorer.)
12. Bivirkningerne forårsaget af tidligere behandling er ikke forsvundet til ≤ Grad 1 i henhold til CTCAE v5.0 (eksklusive alopeci og anæmi) før den indledende dosering af forsøgslægemidlet. Hvis bivirkningen ikke har nogen klinisk indflydelse, vil sponsoren og investigatoren beslutte, om forsøgspersonen kan optages i undersøgelsen efter diskussion.
13. De forsøgspersoner, der modtog vækstfaktor, transfusion eller andre blodprodukter til behandling af anæmi eller nedsat blodplade inden for 14 dage før screening;

14. De forsøgspersoner, der oplevede klinisk signifikante hjertesygdomme inden for 6 måneder før den indledende dosering af forsøgslægemidlet, herunder:

    jeg. Myokardieinfarkt, ii. Ustabil angina pectoris, iii. Cerebrovaskulær ulykke eller iv. Andre akutte og ukontrollerbare hjertesygdomme; Klinisk signifikant ventrikulær arytmihistorie (såsom vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation og torsade de pointes); New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt; QTc ≥470 (kvinde) eller QTc ≥450 (mand) eller sygehistorie eller familiehistorie med medfødt lang-QT-syndrom; De forsøgspersoner med hjerterytmeforstyrrelser, som kræver behandling med antiarytmiske lægemidler (De forsøgspersoner, der lider af atrieflimren med puls, der kan kontrolleres mere end 1 måned før den indledende dosering af forsøgslægemidlet, vil være berettiget);

15. . De forsøgspersoner, der vides at have dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) mangel. (Bemærk: DPD-mangelscreening bør udføres i henhold til lokal standard.) (Screeningen udføres kun hos de forsøgspersoner, der modtager CAPOX.)
16. De forsøgspersoner, der har oplevet gastrisk blødning for nylig eller har risiko for gastrisk blødning eller gastrisk perforation påvist ved beviser, vil blive udelukket fra undersøgelsen efter investigators skøn. Forsøgspersonerne, der lider af obstruktion af pylorus og vedvarende gentagne opkastninger;
17. De forsøgspersoner, som vides at have > Grad 1 perifer sensorisk neuropati, medmindre mangel på dybe senereflekser er den eneste neurologiske abnormitet.
18. De personer, der lider af alvorlige eller ukontrollerbare blødninger fra mave-tarmkanalen;
19. De personer, der lider af aktiv infektion, der kræver systemisk behandling;
20. De personer, der har HIV-infektionshistorie eller positiv HIV-virustest;

21. De forsøgspersoner, der vides at have en historie med hepatitis C eller kronisk aktiv hepatitis B;

    Med undtagelse af:

    HBV-virusbærere eller forsøgspersoner med hepatitis B-infektion, der er stabil efter medicin (HBV-DNA-titer bør ikke være mere end 1000 kopier [cps]/ml eller 200 IE/mL) Personer med hepatitis C-infektion, som er stabil efter medicin ( HCV-RNA test negativ)

22. De personer, der lider af aktive autoimmune lidelser, som krævede systemisk immunsuppressiv terapi inden for de seneste 2 år;
23. De forsøgspersoner, der modtog systemisk immunsuppressiv terapi inklusive glukokortikoid inden for 2 uger før den indledende dosering af forsøgslægemidlet; Forsøgspersonerne vil få lov til at bruge hydrocortison eller lignende lægemidler i fysiologisk alternativ dosis;
24. Gravide eller ammende kvinder;
25. Forsøgspersonen med andre tilstande (såsom psykologiske, geografiske eller medicinske tilstande), som ikke tillader dem at følge studieplanen og opfølgningsprocedurerne. Eller de forsøgspersoner, der er uegnede til at blive optaget i undersøgelsen efter investigatorens skøn.