LANGSIGTET EFFEKTIVITET OG SIKKERHEDSEVALUERING AF OCRELIZUMAB (CONSONANCE EX)

Studievarigheden på 4 år blev anset for at være tilstrækkelig til at vise en pålidelig og relevant effekt af ocrelizumab på handicapprogression i hovedstudiet (CONSONANCE). Men i betragtning af den potentielle langvarige brug af ocrelizumab til patienter med progressiv MS, er det afgørende, at der indsamles yderligere effektivitets- og sikkerhedsdata i denne patientpopulation. Især er forståelsen af, hvordan ocrelizumab kan forhindre eller forsinke tid til større handicapmilepæle, såsom behovet for at bruge en hjælpeanordning (Expanded Disability Status Scale [EDSS] 6.0) eller en kørestol (EDSS ≥7.0), af væsentlig relevans, givet denne progression til sådanne milepæle er forbundet med en væsentlig reduktion i patienternes livskvalitet og en stigning i omkostningerne til behandling (Kobelt et al. 2017).

I ORATORIO-studiet reducerede ocrelizumab risikoen for 24-ugers bekræftet EDSS ≥7,0 med 46 % (hazard ratio [HR]: 0,54, 95 % CI 0,31-0,92; p = 0,022) hos patienter med primær progressiv multipel sklerose (PPMS). For yderligere at karakterisere den potentielle langsigtede effekt af ocrelizumab-behandling på tid til 24-ugers bekræftet EDSS ≥7,0, blev der brugt en analyse til at ekstrapolere de observerede data ind i fremtiden og estimere det tidspunkt, hvor 50 % af patienterne forventedes at have nået EDSS ≥7,0. Ekstrapoleret mediantid til bekræftet EDSS ≥7,0 var 12,1 år for placebo, hvilket svarede til den faktiske mediantid observeret i MSBase (12,4 år) og 19,2 år for ocrelizumab, hvilket repræsenterer en forsinkelse på 7,1 år (95 % CI: -4,3 til 18.4) [Butzkueven et al 2021]. En nylig MSBase-analyse viste også, at i en kohorte af patienter med sekundær progressiv MS (SPMS) nåede 17,9 % en bekræftet EDSS-score på 7,0 fra diagnosen SPMS over en periode på cirka 12 år (Lizak et al. 2020). Derfor er det berettiget at følge patienter, der fuldfører CONSONANCE ud over den 4-årige undersøgelsesperiode, for bedre at vurdere virkningen af ​​ocrelizumab på disse langsigtede handicapmilepæle.

Et andet vigtigt terapeutisk klinisk mål hos patienter med progressiv MS er at bevare overekstremiteternes funktion. Patienter med progressiv MS med høje EDSS-score, inklusive dem, der er kørestolsbegrænsede, oplever en ødelæggende reduktion i livskvalitet, hvis de mister en resterende funktion i deres arme og/eller hænder, da dette påvirker niveauet af uafhængighed og betydeligt begrænser evne til at udføre aktiviteter i dagligdagen (Kraft et al. 2014). Nine-Hole Peg Test (9-HPT) er blevet et af de hyppigst anvendte mål for overekstremitetsfunktion ved MS (Earhart et al. 2011). En 20 % forværring i testtid bruges almindeligvis til at definere klinisk meningsfuld forværring, da det svarer til foruddefinerede klinisk signifikante ændringer af etablerede kliniker- og patientrapporterede mål (Feys et al. 2017). Progressionsraterne er lavere for 9-HPT sammenlignet med EDSS eller Timed 25-Foot Walk Test (25FWT; Goldman et al. 2019). Derfor er det berettiget at følge patienter, der fuldfører CONSONANCE ud over den 4-årige undersøgelsesperiode, for bedre at vurdere den langsigtede indvirkning af ocrelizumab på at bevare overekstremiteternes funktion.

Patienter med MS, som har gennemført CONSONANCE-undersøgelsen og har et gunstigt fordel-risiko-forhold, som bestemt af den behandlende neurolog, kan inkluderes i denne undersøgelse, hvis de opfylder inklusions- og eksklusionskriterierne.

1.1. Studere design

Dette er et 4-årigt, enkeltarms, åbent, multicenterstudie for patienter, der har gennemført 192 ugers behandling med ocrelizumab i CONSONANCE-studiet (NCT03523858), og som er tilmeldt protokolversion 1 af CONSONANCE. Det anslås, at undersøgelsen vil inkludere ca. 90 patienter med progressiv MS. Undersøgelsen vil bestå af følgende perioder:

1. Screeningsperiode: Screeningsbesøget bør planlægges op til to uger før den første infusion af ocrelizumab, og altid efter det sidste besøg af CONSONANCE i uge 192. Denne periode bør ikke overskrides.
2. Behandlingsperiode: Det første besøg i behandlingsperioden (første infusion af ocrelizumab) vil finde sted ved baseline besøget, som bør være 24 uger (+14 dage) efter den sidste infusion af ocrelizumab i CONSONANCE. Ocrelizumab vil blive administreret hver 24. uge op til uge 168 af denne undersøgelse. Det sidste besøg i behandlingsperioden vil blive gennemført 24 uger efter den sidste dosis af ocrelizumab (dvs. i uge 192).