Dechifrering af cirkulære RNA'ers rolle i ALK-positivt anaplastisk storcellet lymfom (CIRComa)

Anaplastisk storcellet lymfom (ALCL) er et aggressivt T-celle pædiatrisk lymfom. 85% af ALK+ ALCL-tilfælde rummer en fusion mellem generne nukleophosmin (NPM) og anaplastisk lymfomkinase (ALK), hvilket fører til et konstitutivt aktiveret og onkogent fusionsprotein. De fleste ALK+ ALCL-tilfælde reagerer initialt godt på frontline-kemoterapien, men 30 % af patienterne får tilbagefald og har dårlig prognose. At forstå oprindelsen af ​​terapiresistens er af stor betydning for at forbedre behandling og patientprognose. Nuværende forskning fremhæver dereguleret ekspression af regulatoriske ikke-kodende RNA'er (ncRNA'er) som en vigtig faktor i terapiresistens. Til dato er mikroRNA'er og lange ikke-kodende RNA'er blevet forbundet med terapiresistens i ALK+ ALCL. Cirkulære RNA'er (circRNA'er) er en klasse af meget stabile ikke-kodende RNA'er, som for nylig er kommet i fokus for forskere. circRNA'er kan kontrollere målgenekspression ved f.eks. interagerer med mikroRNA'er eller proteiner. Dette projekt har til formål at belyse deres rolle i ALK+ ALCL-biologi, herunder deres indvirkning på ikke-kodende RNA-netværk og terapiresistens. Dette projekt vil (1) identificere en signatur af circRNA'er forbundet med terapiresistens i ALK+ ALCL, (2) analysere deres effekt på behandlingsrespons, (3) belyse deres virkningsmekanisme og (4) evaluere circRNA-kandidater som prædiktivt og prognostisk plasma biomarkører ved hjælp af flydende biopsier. Målet med undersøgelsen er at karakterisere rollen som kandidat circRNA'er i denne veldefinerede kræfttype, som kan tjene som model for andre ALK+ kræftformer. Projektresultater vil føje til den nuværende mekanistiske forståelse af ALK+ ALCL-patogenese og oprindelsen af ​​terapiresistens og kan definere nye lægelige mål og tilhørende prædiktive biomarkører for højrisikosygdomme. Etablering af den blodbaserede alternative bekræftelse for ALK+ ALCL-diagnosen kunne også producere et mindre invasivt prædiktivt værktøj, der er i stand til longitudinel patientmonitorering for tidlig tilbagefaldsdetektion.