Kalorienrestriktion und Bewegung zum Schutz vor toxischen Wirkungen von Anthrazyklinen (CREATE)

Forschungsfrage: Gibt es eine praktische, weithin verfügbare, nicht-pharmakologische Intervention, die verwendet werden kann, um die schädlichen Wirkungen einer Anthrazyklinbehandlung zu reduzieren, um die kardiovaskuläre Gesundheit und das Wohlbefinden von Brustkrebspatientinnen zu verbessern?

Primäre Hypothese: Die kurzfristige Anwendung von Aerobic-Übungen oder Kalorienrestriktion vor Anthrazyklin-Chemotherapiebehandlungen bei Brustkrebs wird die schädlichen Wirkungen von Anthrazyklinen auf Herz, Gefäße und Skelettmuskel verringern.

Explorative Hypothese: Diese Interventionen werden die krebsbekämpfenden Wirkungen von Anthrazyklinen verstärken und/oder die nachteiligen Auswirkungen von Anthrazyklinen auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität verringern.

Primäre Studienziele: Untersuchung der Wirkung einer einzelnen Aerobic-Übungseinheit, die 24 Stunden vor der Anthracyclinbehandlung durchgeführt wurde, und der Wirkung einer 50%igen Kalorienrestriktion für 48 Stunden vor der Anthracyclinbehandlung im Vergleich zur üblichen Pflegekontrolle. Insbesondere messen wir die Interventionseffekte auf:

I) Herzstruktur und -funktion: 1) zirkulierendes NT-proBNP (Interventionen mildern den unerwünschten Anstieg dieses prognostischen Markers für die Entwicklung einer späteren Kardiotoxizität); 2) linksventrikuläre Ejektionsfraktionsreserve (Eingriffe mildern eine unerwünschte Verringerung der Fähigkeit, die Herzfunktion durch körperliche Belastung zu steigern) und 3) kardiale T1-Kartierung (Eingriffe mildern einen unerwünschten Anstieg dieses Markers für die Bildung von Myokardfibrose)

II) Gefäßfunktion: 1) Dehnbarkeit der Aorta (Ruhe) (Eingriffe mildern eine unerwünschte Zunahme der Gefäßsteifigkeit)

III) Struktur und Funktion der Skelettmuskulatur: 1) Sauerstoffverbrauch der Skelettmuskulatur 2) Sauerstoffextraktion der Skelettmuskulatur (Eingriffe mindern den unerwünschten Verlust des Sauerstoffverbrauchs, die Extraktion bei maximaler Belastung und in der Erholung) und 3) Skelettmuskelmasse und -qualität (Eingriffe mindern ungewollter Verlust von Skelettmuskelmasse und -qualität).

Ziele der explorativen Studie: Untersuchung der Auswirkungen dieser Interventionen im Vergleich zur Kontrollgruppe auf: 1) Tumorgröße am Ende der Behandlung bei neoadjuvanten Patienten (Interventionen reduzieren die Tumorgröße) und 2) Lebensqualität und Müdigkeit am Ende der Behandlung und eins Jahr nach der Behandlung (Interventionen verbessern die Lebensqualität und Müdigkeit) und 3) langfristige klinische Herz- und Krebsergebnisse.

Design und Rekrutierung:

Bei dieser Studie handelt es sich um eine dreiarmige randomisierte Kontrollstudie mit 56 Brustkrebspatientinnen im Frühstadium, die eine adjuvante oder neoadjuvante anthrazyklinhaltige Chemotherapie erhalten. Nach Abschluss der Grundlinienbewertung werden die Teilnehmer randomisiert einer von drei Gruppen zugeteilt, die: 1) 24 Stunden vor jeder Anthracyclinbehandlung eine beaufsichtigte aerobe Trainingseinheit mit hoher Intensität absolvieren; 2) ihre Kalorienaufnahme um 50 % für 48 Stunden vor jeder Behandlung einschränken; oder 3) Kontrollzustand, der nur onkologische übliche Versorgung erhält. Die Teilnehmer werden über die Überweisung eines Onkologen vom Cross Cancer Institute rekrutiert.

Bestimmung der Stichprobengröße:

Die Herz-MRT ist äußerst reproduzierbar und daher empfindlich für die Erkennung von Veränderungen in der Ejektionsfraktion. Es wurde zuvor gezeigt, dass n = 15 Patienten erforderlich sind, um eine 3-Prozentpunkt-Änderung der Ruhe-Ejektionsfraktion mit kardialer MRT zu erkennen, eine 85 %ige Reduzierung der Probengröße, die erforderlich ist, um dieselbe Änderung mit Echokardiographie zu erkennen. Bei einer Stichprobengröße von n = 15 pro Gruppe für ein dreiarmiges Design mit drei sich wiederholenden Messungen liegt eine Aussagekraft von > 90 % vor, um eine mittlere Effektgröße bei p = 0,05 zu erkennen (G*Power Version 3.0.10, F-Test mit wiederholten Messungen und einem Within-Between-Factor-Design). Das primäre Ergebnis in der aktuellen Studie, die Ejektionsfraktionsreserve (Spitzenauswurffraktion minus Ruhe-Auswurffraktion), wird voraussichtlich empfindlicher sein als die Ruhe-Auswurffraktion, und daher wird erwartet, dass diese Stichprobengröße einen Unterschied zwischen den Interventionsgruppen und der Kontrollgruppe erkennt. Wir werden insgesamt n = 56 (n = 18-19 pro Gruppe) einschreiben, um eine 20 %-Quote für Abbruch, Tod und technische Schwierigkeiten zu ermöglichen.

Statistische Methoden:

Angesichts des Längsschnitt-Studiendesigns mit Daten, die zu 3 Zeitpunkten für jeden Probanden gesammelt wurden, wird eine lineare gemischte Modellanalyse verwendet, die sowohl feste als auch zufällige Effekte mit einem Intention-to-Treat-Ansatz umfasst. Die wiederholten Messungen an einem einzelnen Subjekt führen zu korrelierten Ergebnisdaten, und die zufälligen Effekte ermöglichen es, diese Korrelation explizit zu modellieren. Ein zusätzlicher Vorteil besteht darin, dass fehlende Daten zu einem Thema zugelassen werden, ohne dass alle Daten zu diesem Thema gelöscht werden. Das Modell ermöglicht auch das Testen von Kovariaten und kann zeitvariable Kovariaten (z. Behandlungen nach Anthrazyklinen). Eine Annahme gemischter Modelle ist, dass die Residuen des Modells normalverteilt sind. Pilotdaten deuten darauf hin, dass diese Annahme für diese Studie gelten wird. Wenn dies nicht der Fall ist, wird eine generalisierte lineare gemischte Modellanalyse verwendet, die für andere Verteilungen geeignet ist. Alle Analysen werden mit SPSS 24.0 durchgeführt.

Eine Zwischenanalyse nur der Ruhe-Ejektionsfraktion (Standardparameter zur Überwachung der Kardiotoxizität in der onkologischen Praxis) wird von einem bezahlten Statistiker durchgeführt, der nicht an der Studie beteiligt ist. Die Ruhe-Ejektionsfraktion wird nach Abschluss der Bewertung am Ende der Behandlung für die ersten dreißig Teilnehmer zwischen den Gruppen verglichen. Auf Vorschlag des Statistikers wird eine zweite Zwischenauswertung durchgeführt.