Kaloriebegrænsning og motion for at beskytte mod antracyklin-toksiske virkninger (CREATE)

Forskningsspørgsmål: Er der en praktisk, bredt tilgængelig, ikke-farmakologisk intervention, der kan bruges til at reducere de skadelige virkninger af antracyklinbehandling for at forbedre brystkræftpatienters kardiovaskulære sundhed og velvære?

Primær hypotese: kortvarig anvendelse af aerob træning eller kaloriebegrænsning forud for antracyklin-kemoterapibehandlinger for brystkræft vil reducere de skadelige virkninger af antracykliner på hjerte, kar og skeletmuskulatur.

Udforskende hypotese: disse indgreb vil forstærke anticancer-effekterne af antracykliner og/eller reducere de skadelige virkninger af antracykliner på sundhedsrelateret livskvalitet.

Primære undersøgelsesmål: at undersøge effekten af ​​en enkelt aerob træningssession udført 24 timer før antracyklinbehandling og effekten af ​​50 % kaloriebegrænsning i 48 timer før antracyklinbehandling i forhold til sædvanlig plejekontrol. Konkret vil vi måle interventionseffekterne på:

I) Hjertestruktur og funktion: 1) cirkulerende NT-proBNP (interventioner vil afbøde uønsket stigning i denne prognostiske markør for udvikling af senere kardiotoksicitet); 2) venstre ventrikulær ejektionsfraktionsreserve (interventioner vil afbøde uønsket reduktion i evnen til at øge hjertefunktionen med træningsudfordring) og 3) kardiel T1-kortlægning (interventioner vil afbøde uønsket stigning i denne markør for dannelse af myokardiefibrose)

II) Vaskulær funktion: 1) Aorta-udspilning (hvile) (interventioner vil afbøde uønsket stigning i vaskulær stivhed)

III) Skeletmuskelstruktur og funktion: 1) skeletmuskulaturens iltforbrug 2) skeletmuskulaturens iltudvinding (interventioner vil afbøde uønsket tab af iltforbrug, ekstraktion ved spidsbelastning og under restitution) og 3) skeletmuskelmasse og kvalitet (interventioner vil afbøde uønsket tab af skeletmuskelmasse og kvalitet).

Exploratory Study Mål: at undersøge virkningerne af disse interventioner i forhold til kontrolgruppen på: 1) tumorstørrelse ved afslutning af behandling hos neoadjuvante patienter (interventioner vil reducere tumorstørrelse) og 2) livskvalitet og træthed ved afslutning af behandling og en år efter behandling (interventioner vil forbedre livskvalitet og træthed) og 3) langsigtede kliniske hjerte- og kræftudfald.

Design og rekruttering:

Denne undersøgelse vil være et tre-arms randomiseret kontrolforsøg med 56 tidlige brystkræftpatienter, der modtager adjuverende eller neoadjuverende antracyklinholdig kemoterapibehandling. Efter afslutning af baseline-vurderingen vil deltagerne randomiseres til en af ​​tre grupper, som vil: 1) gennemføre en superviseret aerob træningssession med kraftig intensitet 24 timer før hver antracyklinbehandling; 2) begrænse deres kalorieindtag med 50 % i 48 timer før hver behandling; eller 3) kontroltilstand, der kun modtager onkologisk sædvanlig pleje. Deltagerne vil blive rekrutteret via onkologhenvisning fra Cross Cancer Institute.

Prøvestørrelsesbestemmelse:

Hjerte-MR er ekstremt reproducerbar og dermed følsom til at detektere ændring i ejektionsfraktion. Det er tidligere blevet påvist, at n=15 patienter skal detektere en ændring på 3 procentpoint af hvilende ejektionsfraktion med hjerte-MR, en 85 % reduktion i prøvestørrelse, der kræves for at detektere den samme ændring ved hjælp af ekkokardiografi. Ved at bruge en n=15 prøvestørrelse pr. gruppe til et design med tre arme, tre-gentagne målinger, er der >90 % effekt til at detektere en medium effektstørrelse ved p=0,05 (G*Power Version 3.0.10, F-test med gentagne målinger og et in-between factor design). Det primære resultat i det aktuelle studie, ejektionsfraktionsreserve (peak ejektionsfraktion minus hvilende ejektionsfraktion) forventes at være mere følsomt end hvilende ejektionsfraktion, og derfor forventes denne prøvestørrelse at påvise en forskel mellem interventionsgrupperne og kontrolgruppen. Vi vil tilmelde n=56 i alt (n=18-19 pr. gruppe) for at tillade en 20 %-rate for frafald, dødsfald og tekniske vanskeligheder.

Statistiske metoder:

På baggrund af det longitudinelle studiedesign med data indsamlet på 3 tidspunkter for hvert emne, vil en lineær blandet modelanalyse, der inkluderer både faste og tilfældige effekter, med en intention to treat-tilgang, blive brugt. De gentagne målinger på et enkelt emne resulterer i korrelerede udfaldsdata, og de tilfældige effekter gør det muligt at modellere denne sammenhæng eksplicit. En yderligere fordel er, at det giver mulighed for manglende data om et emne uden at slette alle data for det pågældende emne. Modellen tillader også, at kovariater testes og kan inkludere tidsvarierende kovariater (f.eks. behandlinger modtaget efter antracykliner). En antagelse for blandede modeller er, at residualerne fra modellen er normalfordelte. Pilotdata indikerer, at denne antagelse vil holde for denne undersøgelse. Hvis det ikke er tilfældet, vil en generaliseret lineær blandet modelanalyse, som kan passe til andre fordelinger, blive brugt. Alle analyser vil blive udført med SPSS 24.0.

En foreløbig analyse af kun hvilende ejektionsfraktion (standardparameter brugt til at overvåge kardiotoksicitet inden for onkologisk praksis) vil blive afsluttet af en betalt statistiker, der ikke er tilknyttet undersøgelsen. Hvilende ejektionsfraktion vil blive sammenlignet mellem grupperne efter afslutningen af ​​behandlingens afslutningsvurdering for de første tredive deltagere. En anden foreløbig analyse vil blive udført efter forslag fra statistikeren.