Kalorické omezení a cvičení na ochranu před toxickými účinky antracyklinů (CREATE)

Výzkumná otázka: Existuje praktický, široce dostupný, nefarmakologický zásah, který lze použít ke snížení škodlivých účinků léčby antracykliny ke zlepšení kardiovaskulárního zdraví a duševní pohody pacientů s rakovinou prsu?

Primární hypotéza: krátkodobá aplikace aerobního cvičení nebo omezení kalorií před léčbou antracyklinové chemoterapie rakoviny prsu sníží škodlivé účinky antracyklinů na srdce, cévy a kosterní svalstvo.

Průzkumná hypotéza: tyto intervence zvýší protirakovinné účinky antracyklinů a/nebo sníží škodlivé účinky antracyklinů na kvalitu života související se zdravím.

Primární cíle studie: prozkoumat účinek jednoho aerobního cvičení provedeného 24 hodin před léčbou antracykliny a účinek 50% omezení kalorií po dobu 48 hodin před léčbou antracykliny ve srovnání s obvyklou kontrolou péče. Konkrétně budeme měřit účinky intervence na:

I) Srdeční struktura a funkce: 1) cirkulující NT-proBNP (intervence zmírní nežádoucí zvýšení tohoto prognostického markeru rozvoje pozdější kardiotoxicity); 2) rezerva ejekční frakce levé komory (intervence zmírní nežádoucí snížení schopnosti augmentovat srdeční funkci pomocí zátěžové výzvy) a 3) mapování srdečního T1 (intervence zmírní nežádoucí zvýšení tohoto markeru tvorby myokardiální fibrózy)

II) Cévní funkce: 1) Roztažitelnost (klid) aorty (intervence zmírní nežádoucí zvýšení tuhosti cév)

III) Struktura a funkce kosterního svalstva: 1) spotřeba kyslíku kosterním svalstvem 2) extrakce kyslíku kosterního svalu (zákroky zmírní nechtěnou ztrátu spotřeby kyslíku, extrakce při špičkové zátěži a při regeneraci) a 3) hmota a kvalita kosterního svalstva (zákroky zmírní nechtěná ztráta hmoty a kvality kosterního svalstva).

Cíle průzkumné studie: prozkoumat účinky těchto intervencí ve srovnání s kontrolní skupinou na: 1) velikost nádoru na konci léčby u neoadjuvantních pacientů (intervence sníží velikost nádoru) a 2) kvalitu života a únavu na konci léčby a jeden rok po léčbě (intervence zlepší kvalitu života a únavu) a 3) dlouhodobé klinické výsledky týkající se srdce a rakoviny.

Design a nábor:

Tato studie bude tříramennou randomizovanou kontrolní studií u padesáti šesti pacientek s časným stádiem rakoviny prsu, které dostávají adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii obsahující antracykliny. Po dokončení základního hodnocení budou účastníci randomizováni do jedné ze tří skupin, které: 1) absolvují 24 hodin před každou antracyklinovou léčbou aerobní cvičení s intenzivní intenzitou pod dohledem; 2) omezit jejich kalorický příjem o 50 % po dobu 48 hodin před každým ošetřením; nebo 3) kontrolní stav dostávající pouze obvyklou onkologickou péči. Účastníci budou rekrutováni prostřednictvím doporučení onkologa z Cross Cancer Institute.

Určení velikosti vzorku:

Srdeční MRI je extrémně reprodukovatelné, a proto citlivé na detekci změny ejekční frakce. Již dříve bylo prokázáno, že n=15 pacientů potřebuje detekovat 3 procentní body změny klidové ejekční frakce pomocí srdeční MRI, což je 85% zmenšení velikosti vzorku potřebné k detekci stejné změny pomocí echokardiografie. Při použití velikosti vzorku n=15 na skupinu pro tříramenný design se třemi opakovanými měřeními existuje >90% síla pro detekci střední velikosti efektu při p=0,05 (G*Power verze 3.0.10, F-test s opakovanými měřeními a návrhem faktorů v mezidobí). Očekává se, že primární výsledek v současné studii, rezerva ejekční frakce (vrchol ejekční frakce mínus klidová ejekční frakce), bude citlivější než klidová ejekční frakce, a proto se očekává, že tato velikost vzorku odhalí rozdíl mezi intervenčními skupinami a kontrolní skupinou. Zapíšeme celkem n=56 (n=18–19 na skupinu), abychom umožnili 20% míru předčasných odchodů, úmrtí a technických potíží.

Statistické metody:

Vzhledem k designu longitudinální studie s daty shromážděnými ve 3 časových bodech pro každý subjekt bude použita lineární smíšená modelová analýza, která zahrnuje jak fixní, tak náhodné efekty, se záměrem léčit. Opakovaná měření u jednoho subjektu vedou ke korelovaným výsledným datům a náhodné efekty umožňují tuto korelaci explicitně modelovat. Další výhodou je, že umožňuje chybějící údaje o subjektu, aniž by došlo k vymazání všech údajů o daném subjektu. Model také umožňuje testovat kovariáty a může zahrnovat časově se měnící kovariáty (např. léčby po podání antracyklinů). Jedním z předpokladů smíšených modelů je, že rezidua z modelu jsou normálně rozdělena. Pilotní data naznačují, že tento předpoklad bude platit i pro tuto studii. Pokud tomu tak není, použije se analýza zobecněného lineárního smíšeného modelu, která se hodí pro jiná rozdělení. Všechny analýzy budou provedeny pomocí SPSS 24.0.

Průběžnou analýzu pouze klidové ejekční frakce (standardní parametr používaný k monitorování kardiotoxicity v onkologické praxi) provede placený statistik, který není zapojen do studie. Klidová ejekční frakce bude porovnána mezi skupinami po dokončení hodnocení na konci léčby u prvních třiceti účastníků. Druhá průběžná analýza bude provedena na návrh statistika.