MCS110 mit BRAF/MEK-Hemmung bei Melanompatienten

Einschlusskriterien:

• Für die Aufnahme in den Phase-I-Teil: Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes Melanom mit einer BRAF-V600E- oder BRAF-V600K-Mutation haben (identifiziert durch NextGen-Sequenzierung mit dem DFCI/BWH OncoPanel oder einer anderen CLIA-zertifizierten Methode), das metastasiert oder nicht resezierbar ist und für welchen Standard Heilmaßnahmen bestehen nicht oder sind nicht mehr wirksam.
• Für die Aufnahme in den Phase-II-Teil: Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes Melanom mit einer BRAF-V600E- oder BRAF-V600K-Mutation haben (identifiziert durch NextGen-Sequenzierung mit dem DFCI/BWH OncoPanel oder einer anderen CLIA-zertifizierten Methode) und eine Krankheitsprogression bei vorherigem BRAF gehabt haben und MEK-Inhibitor-Therapie.
• Teilnehmer, die sich für den Phase-I-Teil der Studie anmelden, müssen eine auswertbare oder messbare Krankheit haben.
• Teilnehmer, die sich für den Phase-II-Teil der Studie anmelden, müssen eine messbare Erkrankung aufweisen, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für Läsionen ohne Knoten und kurze Achse für Läsionen mit Knoten) genau gemessen werden kann ≥ 10 mm mit Spiral-CT, MRT oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung. Siehe Abschnitt 11 zur Bewertung messbarer Erkrankungen.
• Alter ≥ 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien infrage.
• ECOG-Leistungsstatus 0 - 2 (siehe Anhang A).
• Lebenserwartung von mehr als 8 Wochen.

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 K/uL
  • Blutplättchen ≥ 100 K/µL
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionelle ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × institutioneller ULN
  • PT-INR ≤ 1,5 × institutioneller ULN (für Teilnehmer unter Antikoagulationstherapie, ≤ 1,5 × ihr Ausgangswert)
  • aPTT ≤ 1,5 × institutioneller ULN (für Teilnehmer unter Antikoagulationstherapie, ≤ 1,5 × ihr Ausgangswert)
• Die Teilnehmer müssen eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % haben.
• Die Teilnehmer müssen im Screening-EKG eine QTc von ≤ 470 ms für Frauen und ≤ 450 für Männer haben.

• Die Auswirkungen von MCS110, Trametinib und Dabrafenib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Antikrebsmittel bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie für die Dauer der Studie einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Teilnahme und für 4 Monate nach der letzten Dosis von MCS110. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der MCS110-Verabreichung eine angemessene Verhütung anzuwenden. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  • Vollständige Abstinenz (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
  • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
  • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für weibliche Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Probanden sein
  • Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonkontrazeption. Im Falle der Anwendung von oralen Kontrazeptiva sollten die Frauen vor Einnahme des Studienmedikaments mindestens 3 Monate mit derselben Pille stabil gewesen sein.
  • Doppelbarrieren-Verhütung: Kondom und Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappe) mit einem vaginalen Spermizid (Schaum/Gel/Creme/Zäpfchen).
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Die Teilnehmer müssen archiviertes Tumorgewebe zur Verfügung haben. Teilnehmer ohne Archivgewebe können nach Ermessen des Hauptforschers eingeschrieben werden.
• Alle Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebsbehandlungen (mit Ausnahme von Alopezie und Laborwerten, wie in Tabelle 1 aufgeführt) müssen gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4 (CTCAE Version 4.0; NCI, 2009) ≤ Grad 1 sein zum Zeitpunkt der Randomisierung

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die sich innerhalb von 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie einer Chemotherapie, Strahlentherapie, biologischen Therapie, einer größeren Operation oder einem anderen Prüfpräparat unterzogen haben. Die frühere Anwendung von BRAF/MEK-Inhibitoren ist ohne Auswaschphase für die Phase-I- und -II-Portionen zulässig.
• Teilnehmer, die sich aufgrund einer früheren Krebsbehandlung vor Eintritt in die Studie nicht auf ≤ CTCAE-Grad 1 oder den Ausgangswert von Toxizität erholt haben (mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie, die ≤ Grad 2 sein können).
• Für die Einschreibung in den Phase-II-Teil: Teilnehmer, die zuvor keine BRAF- oder MEK-Inhibitortherapie erhalten haben.
• Teilnehmer mit bekanntermaßen unbehandelten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde. Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte, die keine Kortikosteroide mehr einnehmen und bei denen die Bildgebung für ≥ 4 Wochen nach dem letzten Behandlungsdatum stabil war, sind zugelassen.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MCS110, Dabrafenib oder Trametinib zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da MCS110, Dabrafenib und Trametinib Antikrebsmittel mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind. Der Schwangerschaftsstatus wird zu verschiedenen Zeitpunkten in der Studie überprüft und ein Serum-Schwangerschaftstest ist erforderlich. Da nach der Behandlung der Mutter mit MCS110, Dabrafenib oder Trametinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit MCS110, Dabrafenib oder Trametinib behandelt wird.
• Teilnehmer mit bekannter HIV-Vorgeschichte sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit MCS110, Dabrafenib und Trametinib mit antiretroviralen Wirkstoffen nicht teilnahmeberechtigt. Darüber hinaus besteht bei diesen Teilnehmern ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden.
• Teilnehmer mit einer persönlichen oder familiären Vorgeschichte des Long-QT-Syndroms.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer zweiten primären Malignität. Ausnahmen sind: Patienten mit Malignomen in der Anamnese, die kurativ behandelt wurden und innerhalb von 3 Jahren vor Studienbeginn nicht wieder aufgetreten sind; resezierte Basal- und Plattenepithelkarzinome der Haut sowie vollständig resezierte Carcinome in situ jeglicher Art.
• Teilnehmer mit Beeinträchtigung der GI-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Dabrafenib und Trametinib nach Meinung des behandelnden Prüfarztes signifikant verändern können (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion).
• Teilnehmer, die orale Medikamente nicht schlucken oder behalten können.
• Teilnehmer, die die gleichzeitige Verabreichung starker oder mäßiger CYP3A-Inhibitoren benötigen, da diese Medikamente die Konzentrationen von Dabrafenib und Trametinib verändern können.
• Teilnehmer, die eine Behandlung mit Medikamenten benötigen, die starke oder mäßige CYP3A-Induktoren sind, da diese Medikamente die Konzentration von Trametinib verändern können.
• Teilnehmer mit Anzeichen einer Netzhautpathologie bei ophthalmologischer Untersuchung, die als Risikofaktor für neurosensorische Netzhautablösung/zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR), Netzhautvenenverschluss (RVO) oder neovaskuläre Makuladegeneration gilt.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte oder aktuellen Anzeichen eines retinalen Venenverschlusses oder einer retinalen Pigmentepithelablösung.
• Teilnehmer, die Kortikosteroide einnehmen (≥ 10 mg Prednison oder Äquivalent). Ausnahmen können von Fall zu Fall mit dem Gesamt-PI besprochen werden.