MCS110 s inhibicí BRAF/MEK u pacientů s melanomem

Kritéria pro zařazení:

• Pro zařazení do fáze I: účastníci musí mít histologicky potvrzený melanom s mutací BRAF V600E nebo BRAF V600K (identifikovaný pomocí sekvenování NextGen pomocí DFCI/BWH OncoPanel nebo jakékoli CLIA certifikované metody), který je metastatický nebo neresekovatelný a pro který je standardní léčebná opatření neexistují nebo již nejsou účinná.
• Pro zařazení do fáze II: účastníci musí mít histologicky potvrzený melanom s mutací BRAF V600E nebo BRAF V600K (identifikovanou pomocí sekvenování NextGen pomocí DFCI/BWH OncoPanel nebo jakékoli CLIA certifikované metody) a měli progresi onemocnění při předchozím BRAF a terapie inhibitorem MEK.
• Účastníci zapsaní do fáze I části studie musí mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění.
• Účastníci, kteří se zapisují do fáze II části studie, musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako ≥ 10 mm se spirálním CT skenem, MRI nebo posuvným měřítkem při klinickém vyšetření. Viz oddíl 11 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
• Věk ≥ 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích u účastníků mladších 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie.
• Stav výkonu ECOG 0 - 2 (viz Příloha A).
• Očekávaná délka života delší než 8 týdnů.

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 K/ul
  • Krevní destičky ≥ 100 K/ul
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institucionální ULN
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ústavní ULN
  • PT-INR ≤ 1,5 × institucionální ULN (pro účastníky antikoagulační terapie ≤ 1,5 × jejich výchozí hodnota)
  • aPTT ≤ 1,5 × institucionální ULN (pro účastníky antikoagulační terapie ≤ 1,5 × jejich výchozí hodnota)
• Účastníci musí mít ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥ 50 %.
• Účastníci musí mít QTc ≤ 470 ms pro ženy a ≤ 450 pro muže na screeningovém EKG.

• Účinky MCS110, trametinibu a dabrafenibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že protinádorová léčiva jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie po dobu trvání studie účast a po dobu 4 měsíců po poslední dávce MCS110. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání MCS110. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
  • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomie nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
  • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). Pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto subjektu
  • Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce. V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie.
  • Dvoubariérová antikoncepce: kondom a okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) s vaginálním spermicidním prostředkem (pěna/gel/krém/čípek).
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Účastníci musí mít k dispozici archivní nádorovou tkáň. Účastníci bez archivní tkáně mohou být zapsáni podle uvážení hlavního řešitele.
• Všechny předchozí toxicity související s protinádorovou léčbou (kromě alopecie a laboratorních hodnot uvedených v tabulce 1) musí být v době randomizace

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii, radioterapii, biologickou terapii, velký chirurgický výkon nebo jinou zkoumanou látku během 3 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie. Předchozí použití inhibitoru BRAF/MEK je povoleno bez vymývacího období pro části fáze I a II.
• Účastníci, kteří se před vstupem do studie nezotabili na ≤ CTCAE stupeň 1 nebo výchozí hodnotu z toxicity v důsledku předchozí léčby rakoviny (s výjimkou alopecie a periferní neuropatie, která může být ≤ stupeň 2).
• Pro zařazení do části fáze II: účastníci, kteří dříve nepodstoupili léčbu inhibitory BRAF nebo MEK.
• Účastníci se známými neléčenými metastázami v mozku by měli být vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod. Účastníci s mozkovými metastázami v anamnéze, kteří byli léčeni, již neužívají kortikosteroidy a byli stabilní na zobrazovacích vyšetřeních po dobu ≥ 4 týdnů po posledním datu léčby, jsou povoleni.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MCS110, dabrafenib nebo trametinib.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože MCS110, dabrafenib a trametinib jsou protirakovinné látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Stav těhotenství bude ověřen v různých bodech studie a bude vyžadován sérový těhotenský test. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky MCS110, dabrafenibem nebo trametinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena MCS110, dabrafenibem nebo trametinibem.
• Účastníci se známou anamnézou HIV nejsou vhodní z důvodu potenciálu farmakokinetických interakcí s MCS110, dabrafenibem a trametinibem s antiretrovirovými látkami. Kromě toho jsou tito účastníci vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň.
• Účastníci s osobní nebo rodinnou anamnézou syndromu dlouhého QT intervalu.
• Účastníci s anamnézou druhé primární malignity. Výjimky zahrnují: pacienty s anamnézou malignit, které byly léčeny kurativně a nerecidivovaly během 3 let před vstupem do studie; resekované bazocelulární a spinocelulární karcinomy kůže a kompletně resekovaný karcinom in situ jakéhokoli typu.
• Účastníci s poruchou GI funkce nebo GI onemocněním, které může podle názoru ošetřujícího zkoušejícího významně změnit absorpci dabrafenibu a trametinibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva).
• Účastníci, kteří nejsou schopni spolknout nebo udržet perorální lék.
• Účastníci, kteří vyžadují současné podávání silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A, protože tyto léky mohou měnit koncentrace dabrafenibu a trametinibu.
• Účastníci, kteří vyžadují léčbu léky, které jsou silnými nebo středně silnými induktory CYP3A, protože tyto léky mohou měnit koncentraci trametinibu.
• Účastníci s prokázanou patologií sítnice při oftalmologickém vyšetření, která je považována za rizikový faktor neurosenzorického odchlípení sítnice/centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), okluze retinální vény (RVO) nebo neovaskulární makulární degenerace.
• Účastníci s anamnézou nebo současným důkazem okluze retinální žíly nebo odchlípení retinálního pigmentového epitelu.
• Účastníci užívající kortikosteroidy (≥ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu). Výjimky mohou být projednány s celkovým PI případ od případu.