Immuntherapie zur Vermeidung von Operationen bei vulnerablen dMMR-Endometriumkarzinomen (IMMUNE-SAVE)

Einschlusskriterien:

1. Alter: 18 Jahre oder älter.
2. Histologisch bestätigtes Endometriumkarzinom (ausgenommen Karzinosarkom).
3. FIGO (2009) Stadium I bis IIIC2, das als chirurgisch vollständig resezierbar gilt.

Bestätigter dMMR oder MSI-H, definiert durch entweder den Verlust der Expression eines oder mehrerer Mismatch-Reparaturproteine (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6 oder MSI-H) in der Immunhistochemie oder durch PCR-Assay bestätigten MSI-H-Status.

5) Keine vorherige systemische Antitumortherapie (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, zielgerichteter Therapie oder Immuntherapie) innerhalb der letzten 5 Jahre.

6) Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status von 0 oder 1. 7) Laborergebnisse innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis müssen die folgenden Kriterien erfüllen. Laborwerte sind nicht gültig, wenn der Patient innerhalb von 14 Tagen vor der Probenentnahme Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor oder eine Bluttransfusion erhalten hat.

Weiße Blutkörperchenzahl ≥2.000/mm³ und absolute Neutrophilenzahl ≥1.500/mm³. Thrombozytenzahl ≥100.000/mm³. Hämoglobin ≥9,0 g/dL.

Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤3,0-fache der oberen Normgrenze (ULN) (oder ≤5,0-fache der ULN des Studienzentrums bei Patienten mit Lebermetastasen). Gesamtbilirubin ≤1,5-fache der ULN.

Kreatinin ≤1,5-fache der ULN oder Kreatinin-Clearance (gemessener oder geschätzter Wert nach Cockcroft-Gault-Formel) ≥45 mL/min.

8) Frauen im gebärfähigen Alter:

• Müssen der Verwendung von Verhütungsmitteln von der Einwilligung bis mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zustimmen.
• Müssen zustimmen, von der Einwilligung bis mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Ausschlusskriterien:

1) Multiple Primärtumoren, außer: adäquat reseziertes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut (Stadium I), oberflächlicher Blasenkrebs oder andere maligne Erkrankungen, die seit über 5 Jahren krankheitsfrei sind.

Anamnese schwerer Überempfindlichkeit gegen monoklonale Antikörper. 3) Bekannte Überempfindlichkeit gegen Iparomlimab und Tuvonralimab oder deren Hilfsstoffe.

4) Aktuelle oder frühere klinisch signifikante Autoimmunerkrankung. 5) Aktuelle oder frühere interstitielle Lungenerkrankung oder Lungenfibrose, bildgebend oder klinisch dokumentiert. Patienten mit Strahlenpneumonitis können eingeschlossen werden, wenn diese als stabil (jenseits der akuten Phase) und ohne erwartetes Rezidiv bestätigt ist.

6) Aktuelle Divertikulitis oder symptomatische gastrointestinale ulzerative Erkrankung. 7) Symptomatischer Perikarderguss, Pleuraerguss oder Aszites, der eine Behandlung erfordert.

8) Unkontrollierte tumorassoziierte Schmerzen. 9) Transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Insult oder Thromboembolie innerhalb von 180 Tagen vor Studieneinschluss.

10) Unkontrollierte oder klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, definiert als eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 180 Tagen vor Studieneinschluss:

• Myokardinfarkt;
• Instabile Angina pectoris;
• Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV
• Schlecht kontrollierter Hypertonus trotz angemessener Behandlung (z. B. anhaltender systolischer Blutdruck ≥150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥90 mmHg für ≥24 Stunden)

• Arrhythmie, die eine Behandlung erfordert 11) Notwendigkeit einer laufenden therapeutischen Antikoagulation (niedrig dosierte Acetylsalicylsäure oder andere Thrombozytenaggregationshemmer sind erlaubt).

  12) Schlecht kontrollierter Diabetes mellitus. 13) Aktive systemische Infektion, die eine Behandlung erfordert. Systemische Kortikosteroidtherapie (außer vorübergehender Anwendung, z. B. zur Untersuchung oder Prophylaxe allergischer Reaktionen) oder Immunsuppressiva innerhalb von 28 Tagen vor Studieneinschluss.

  15) Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung antineoplastische Medikamente (z. B. Chemotherapeutika, zielgerichtete Therapien oder Immuntherapeutika) erhalten haben.

  16) Chirurgische Pleurodese oder Perikard innerhalb von 28 Tagen vor Studieneinschluss. 17) Größere Operation innerhalb von 4 Wochen oder kleinere Operation innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis ohne vollständige Erholung. Patienten mit geplanter größerer Operation während der Studienphase sind ausgeschlossen (videoassistierte thorakoskopische Chirurgie oder diagnostische Eingriffe gelten nicht als Ausschluss, wenn die Erholung angemessen ist).

  18) Verabreichung von therapeutischen Radiopharmaka innerhalb von 56 Tagen vor Studieneinschluss (diagnostische Anwendung ist erlaubt).

  19) Aktive Tuberkulose. 20) Positive Serologie für Humanes Immundefizienz-Virus (HIV-1/2-Antikörper), Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper. HBsAg-positive Patienten können eingeschlossen werden, wenn die Hepatitis-B-Virus-DNA unter der Nachweisgrenze liegt.

  21) Jede andere schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung oder abnormale Laborbefunde, die nach Einschätzung des Prüfers das Teilnahmerisiko erhöhen, die Protokollcompliance beeinträchtigen oder die Interpretation der Studienergebnisse stören würden.

  22) Teilnahme an einer anderen klinischen Studie und Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.

  23) Schwangerschaft, Stillzeit oder Absicht, während der Studienphase schwanger zu werden.

  24) Positiver Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor Behandlungsbeginn (bei positivem oder unklarem Urintest ist ein bestätigender Serum-Schwangerschaftstest erforderlich).