Immunterapi for undgåelse af kirurgi hos sårbare patienter med dMMR endometriecancer (IMMUNE-SAVE)

Inklusionskriterier:

1. Alder: 18 år eller ældre.
2. Histologisk bekræftet endometriecancer (undtagen carcinosarkom).
3. FIGO (2009) stadium I til IIIC2-sygdom, der anses for at være kirurgisk fuldstændig resektabel.

Bekræftet dMMR eller MSI-H, defineret som enten tab af ekspression af et eller flere mismatch-reparationsproteiner (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6 eller MSI-H) ved immunohistokemi, eller MSI-H-status bekræftet ved polymerasekædereaktionsanalyse.

5) Ingen tidligere systemisk anti-tumorbehandling (herunder kemoterapi, stråleterapi, målrettet terapi eller immunterapi) inden for de seneste 5 år.

6) Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status på 0 eller 1. 7) Laboratorietestresultater inden for 7 dage før den første dosis skal opfylde følgende kriterier. Laboratorieværdier er ikke gyldige, hvis patienten har modtaget granulocytkolonistimulerende faktor eller en blodtransfusion inden for 14 dage før prøveudtagningen.

Hvide blodlegemer ≥2.000/mm3 og absolut neutrofiltal ≥1.500/mm3. Blodplader ≥100.000/mm3. Hæmoglobin ≥9,0 g/dL.

Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤3,0 gange den øvre normalgrænse (ULN) (eller ≤5,0 gange ULN på undersøgelsesstedet hos patienter med levermetastaser). Total bilirubin ≤1,5 gange ULN.

Kreatinin ≤1,5 gange ULN eller kreatinin clearance (enten den målte eller estimerede værdi ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen) ≥ 45 mL/min.

8) Kvinder i den fødedygtige alder:

• Skal acceptere at anvende prævention fra tidspunktet for informeret samtykke til mindst 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesproduktet.
• Skal acceptere ikke at amme fra tidspunktet for informeret samtykke til mindst 5 måneder efter den sidste dosis.

Eksklusionskriterier:

1) Flere primære maligne svulster, undtagen: adækvat resekeret basalcelle- eller pladeepitelcarcinom i huden (stadium I), overfladisk blærecancer eller enhver anden malignitet, der har været sygdom-fri i over 5 år.

Historie med svær overfølsomhed over for ethvert monoklonalt antistof. 3) Kendt overfølsomhed over for iparomlimab og tuvonralimab eller nogen af deres hjælpestoffer.

4) Samtidig eller historie med klinisk signifikant autoimmun sygdom. 5) Nuværende eller tidligere interstitiel lunge sygdom eller lungefibrose dokumenteret ved billeddannelse eller klinisk vurdering. Patienter med strålingspneumonitis kan inkluderes, hvis det bekræftes at være stabilt (uden for den akutte fase) og uden forventet recidiv.

6) Samtidig divertikulitis eller symptomatisk gastrointestinal ulcerativ sygdom. 7) Symptomatisk pericardieeffusion, pleuraeffusion eller ascites, der kræver behandling.

8) Ukontrolleret tumorrelateret smerte. 9) Transitorisk iskæmisk anfald, cerebrovaskulært accident eller tromboembolisme inden for 180 dage før inklusion.

10) Ukontrolleret eller klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, defineret som en af følgende inden for 180 dage før inklusion:

• Myokardieinfarkt;
• Ustabil angina pectoris;
• Kongestiv hjertesvigt af New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV
• Dårligt kontrolleret hypertension trods passende behandling (f.eks. vedvarende systolisk blodtryk ≥150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥90 mmHg i ≥ 24 timer)

• Arytmi, der kræver behandling 11) Behov for løbende terapeutisk antikoagulation (lavdosis aspirin eller anden antipladebehandling er tilladt).

  12) Dårligt kontrolleret diabetes mellitus. 13) Aktiv systemisk infektion, der kræver behandling. Systemisk kortikosteroidbehandling (undtagen midlertidig brug, f.eks. til undersøgelse eller profylakse af allergiske reaktioner) eller immunosuppressiva inden for 28 dage før inklusion.

  15) Patienter, der har modtaget antineoplastiske lægemidler (f.eks. kemoterapeutiske midler, molekylært målrettede terapeutiske midler eller immunterapeutiske midler) inden for 28 dage før randomisering.

  16) Kirurgisk pleurodese eller pericardium inden for 28 dage før inklusion. 17) Større kirurgi inden for 4 uger eller mindre kirurgi inden for 7 dage før den første dosis, uden fuld restitution. Patienter planlagt til større kirurgi i undersøgelsesperioden er ekskluderet (videoassisteret thorakoskopisk kirurgi eller diagnostiske procedurer betragtes ikke som eksklusioner, hvis restitutionen er tilstrækkelig).

  18) Administration af ethvert terapeutisk radiofarmaceutikum inden for 56 dage før inklusion (diagnostisk brug er tilladt).

  19) Aktiv tuberkulose. 20) Positiv serologi for human immundefektvirus (HIV-1/2-antistof), hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C-virus (HCV)-antistof. Patienter, der er HBsAg-positive, kan inkluderes, hvis hepatitis B-virus DNA er under detektionsgrænsen.

  21) Enhver anden alvorlig medicinsk eller psykisk tilstand eller unormale laboratoriefund, som efter undersøgelseslederens skøn ville øge risikoen for undersøgelsesdeltagelse, kompromittere protokolfølgesomhed eller forstyrre fortolkningen af undersøgelsesresultater.

  22) Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse og modtagelse af et undersøgelsesprodukt inden for 4 uger før den første dosis.

  23) Graviditet, amning eller intention om at blive gravid i undersøgelsesperioden.

  24) Positiv urin graviditetstest inden for 72 timer før behandlingsstart (hvis urintesten er positiv eller uafklaret, kræves en bekræftende serum graviditetstest).