Ein Versuch mit Atorvastatin als entzündungshemmendes Mittel bei nicht-zystischer Fibrose-Bronchiektase

HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG DER STUDIE Bronchiektasie ist eine chronisch schwächende Atemwegserkrankung. Die Patienten leiden täglich unter Husten, übermäßiger Sputumproduktion und wiederkehrenden Brustinfektionen aufgrund entzündeter und dauerhaft geschädigter Atemwege. Es ist eine häufige Erkrankung mit einer schottischen Inzidenz von 1 zu 1.000 bis 1 zu 10.000. Über 600 Patienten in Edinburgh werden in der Sekundärversorgung überwacht. Sie nutzen häufig Ressourcen der Primär- und Sekundärversorgung durch Konsultationen, Besuche in der Notaufnahme und stationäre Aufnahmen. Die wirtschaftliche Belastung ist enorm – allein Krankenhauseinweisungen wegen Bronchiektasie kosteten NHS Lothian im vergangenen Jahr etwas mehr als 1 Million Pfund.

EINSCHRÄNKUNGEN DER BEHANDLUNG Derzeit sind nur wenige evidenzbasierte Langzeitbehandlungen verfügbar. Langfristige Antibiotika sind eine praktikable Option, aber angesichts der zunehmenden Probleme antimikrobieller Resistenzen und Nebenwirkungen, insbesondere Clostridium difficile und Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA), gibt es auf internationaler Ebene Bestrebungen, den Einsatz von Antibiotika zu reduzieren. Es besteht ein dringender Bedarf an neuartigen nicht-antibiotischen Behandlungen.

Statine als potenzielle neue nicht-antibiotische Behandlung bei Bronchiektasen Übermäßige neutrophile Atemwegsentzündungen sind das zentrale Merkmal von Bronchiektasen. Dies fördert paradoxerweise sowohl die bakterielle Besiedelung als auch die Schädigung der Atemwege, wodurch ein Teufelskreis aus bakterieller Besiedlung und Entzündung entsteht.1-3

Statine haben nachweislich eine starke entzündungshemmende Wirkung.4-6 In Tiermodellen können Statine die Rekrutierung von Neutrophilen in der entzündeten Lunge reduzieren und die Proteaseaktivität reduzieren.7 Es wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Statinen die Adhäsion von Epithelzellen und die Invasion von Streptococcus pneumoniae in vitro verringert, was darauf hindeutet, dass Statine eine Rolle bei der Verhinderung der bakteriellen Kolonisierung spielen.8 Bei gesunden Kontrollpersonen, die Lipopolysaccharid ausgesetzt waren, um eine akute Lungenentzündung auszulösen, reduzierte die Vorbehandlung mit Simvastatin die Ansammlung von Neutrophilen in der Lunge und hemmte die Produktion von Myeloperoxidase, Tumornekrosefaktor-alpha, Matrix-Metalloproteinasen und C-reaktivem Protein.9 Es gab auch einen Anstieg der Neutrophilen-Apoptose, was darauf hindeutet, dass Statine die Auflösung von Entzündungen in den Atemwegen unterstützen können.10

STUDIENHYPOTHESE Die Forscher gehen davon aus, dass eine Langzeitbehandlung mit Statinen die Symptome der Patienten durch ihre entzündungshemmende Wirkung verbessert. Die positiven Auswirkungen auf die Symptome des Patienten (Husten, Sputumvolumen, Bakterienlast, Atemwegsfunktion, Belastungstoleranz, Exazerbationshäufigkeit und gesundheitsbezogene Lebensqualität) führen zu einer Verringerung der neutrophilen Atemwegsentzündung.

Geplante Studie

• Hierbei handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit der Atorvastatin-Therapie bei Patienten mit klinisch signifikanter Bronchiektasie.
• Bisher wurde keine solche Studie durchgeführt (PUBMED-Suche „Statine“ und „Bronchiektasen“ 18. März 2010 – keine relevanten Artikel).
• Hierbei handelt es sich um eine einzigartige Proof-of-Principal-Studie zur Bewertung einer neuen nicht-antibiotischen Behandlung, die allen Patienten mit klinisch signifikanter Bronchiektasie zugute kommen könnte, ohne das Nebenwirkungsprofil von Langzeitantibiotika.
• Im Anschluss an diese Proof-of-Principle-Studie wollen die Forscher eine große multizentrische Studie zur Bewertung von Langzeitstatinen als neue Behandlung entwerfen.

Verweise

1. Stockley RA et al. Elastolytische Aktivität des Sputums und ihr Zusammenhang mit der Eiterigkeit und der Lungenfunktion bei Patienten mit Bronchiektasie. Thorax 1984;39(6):408-413.
2. Hill AT et al. Zusammenhang zwischen der bakteriellen Belastung der Atemwege und Markern einer Atemwegsentzündung bei Patienten mit stabiler chronischer Bronchitis. Am J Med 2000;109(4):288-95.
3. Entzündung: ein zweischneidiges Schwert – das Modell der Bronchiektasie. Cole PJ. Eur J Respir Dis Suppl. 1986;147:6-15.
4. Ridker PM et al. C-reaktive Proteinspiegel und Ergebnisse nach einer Statintherapie. N Engl J Med 2005;352:20-8.
5. Terblanche M et al. Statine und Sepsis: mehrere Modifikationen auf mehreren Ebenen. Lancet Infect Dis. 2007; 7(5):358-368.
6. Vaughan CJ, Murphy MB, Buckley BM. Statine senken nicht nur den Cholesterinspiegel. Lancet 1996;348:1079-82.
7. Fessler MB et al. Eine Rolle der HMG-Coenzym-A-Reduktase bei Lungenentzündungen und der Wirtsabwehr. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:606-15.
8. Rosch JW et al. Statine schützen vor fulminanter Pneumokokkeninfektion und Zytolysintoxizität in einem Mausmodell der Sichelzellenanämie. J Clin Invest 2010; 120(2);627-35.
9. Shyamsundar M et al. Simvastatin verringert die durch Lipopolysaccharide verursachte Lungenentzündung bei gesunden Probanden. Am J Respir Crit Care Med. 2009 179:1107-1114.
10. Watt AP et al. Neutrophile Apoptose, proinflammatorische Mediatoren und Zellzahlen bei Bronchiektasen. Thorax 2004;59(3):231-6.