ATORvastatin bei Lungentuberkulose (ATORTUB)

EINLEITUNG Tuberkulose ist eine chronische Krankheit, die mit schätzungsweise 10 Millionen Fällen und fast 2 Millionen Todesfällen weltweit für die meisten Todesfälle durch Infektionskrankheiten verantwortlich ist. Trotz der Verfügbarkeit einer Therapie gegen Tuberkulose hat die Geißel der Krankheit insbesondere in den Entwicklungsländern nicht nachgelassen. Die Krankheit wird durch ein Bakterium namens Mycobacterium tuberculosis verursacht, ein intrazellulärer Organismus, der keine Sporen bildet. TB kommt in zwei Formen vor; Primär- und Sekundärinfektion. Während Primärinfektionen meist unbemerkt bleiben und meist mit unspezifischen Symptomen einhergehen, gehen Sekundärinfektionen meist mit tiefgreifenden Symptomen und Anzeichen in verschiedenen Organen, insbesondere in der Lunge, einher. Die meisten Menschen überwinden die Primärinfektion, die Tuberkulosebakterien können jedoch in den Makrophagen ruhen. Eine Sekundärinfektion erfolgt entweder als Folge einer endogenen Reaktivierung oder einer exogenen Reinfektion. Lungentuberkulose ist für mehr als 85 % der Fälle verantwortlich.

MTB infizieren und überleben Menschen, indem sie die verschiedenen Immunabwehrsysteme umgehen. Der Organismus sammelt und nutzt große Mengen an Lipiden und Cholesterin für seine Zellwand und als Kohlenstoffquelle für die Synthese von Virulenzfaktoren. Mycobacterium tuberculosis nutzt Cholesterin auch als Vehikel, um in Makrophagen einzudringen, die Phagozytose zu hemmen und das Wachstum und die Entwicklung von Phagozyten zu hemmen. Dadurch werden die hydrolytischen und antimikrobiellen Eigenschaften und Aktivitäten der Fresszellen stark beeinträchtigt. Die derzeitige Therapie ist so alt wie die Krankheit selbst; ist von langer Dauer und daher mit einer schlechten Compliance verbunden. Dies trägt zu häufigen Rückfällen und der Entstehung einer resistenten Form der Krankheit bei. Der durchschnittliche Zeitraum zwischen einer TB-Episode und der nächsten liegt zwischen 6 und 18 Monaten nach Abschluss der Therapie. Trotz klinischer Heilung hat etwa die Hälfte der Patienten bleibende Lungenschäden. In Nigeria ist Tuberkulose ein Hauptrisikofaktor für chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, Lungenfibrose/-narbenbildung und andere Krankheiten. Es ist klar, dass neue und innovative Therapeutika benötigt werden, um diese wasserköpfige Krankheit zu bekämpfen. Um diesen Herausforderungen zu begegnen, wird ein Lipidsenker, Atorvastatin, einer neuen Verwendung zugeführt.

Die Verwendung von Statinen wurde bei Infektionskrankheiten und insbesondere bei Tuberkulose als bei anderen Organismen nachgewiesen. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Statine die Wirtsreaktion gegen M. tuberculosis verstärken und die durch M. tuberculosis-Antigene induzierte Aktivierung von T-Zellen hemmen können. In einer anderen Studie zeigten Makrophagen aus murinem Knochenmark, die Simvastatin ausgesetzt waren und mit M. tuberculosis infiziert waren, eine signifikante Verringerung des Mykobakterienwachstums, ohne negative Auswirkungen auf die Lebensfähigkeit der Zellen. Die Behandlung von Tuberkulose im Tiermodell mit Statinen und Anti-Tuberkulose-Medikamenten zeigte, dass die Behandlung mit Anti-Tuberkulose-Medikamenten plus Simvastatin den Prozentsatz der Rückfälle im Vergleich zur Behandlung nur mit Anti-Tuberkulose-Medikamenten um 50 % reduzierte. Zusammengenommen deuten alle diese Studien im Tiermodell darauf hin, dass Statine eine Anti-TB-Wirkung haben, die Bakterienbelastung reduzieren, die Therapiedauer verkürzen und die Rückfallrate senken, wenn sie zusammen mit Erstlinien-Anti-TB-Medikamenten eingesetzt werden.

Die meisten klinischen Beweise zur Rolle von Statinen bei Tuberkulose stammten aus retrospektiven und verschachtelten Fallkontrollstudien auf dem asiatischen Kontinent. In einer Studie in Taiwan hatten Diabetiker über 65 Jahre, die mit Statinen behandelt wurden, ein geringeres Risiko, eine aktive Tuberkulose zu entwickeln, mit einem Risiko von 0,76 (95 %-KI: 0,60–0,97). Die chronische Einnahme von Statinen (mehr als 90 Tage) war mit dem geringsten Risiko verbunden (RR 0,62; 95 %-KI 0,53–0,72). wie in einer anderen Studie gezeigt.

Die ATORTUB-Forscher haben vor kurzem zwei Phase-2-Studien abgeschlossen, um die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Atorvastatin bei der Verabreichung mit dem aktuellen Behandlungsstandard zu bewerten. Bei der ersten Studie handelte es sich um eine Phase-IIA-Studie mit 40 Patienten, die randomisiert einer Standardtherapie allein und einer Standardtherapie mit oraler Atorvastatin-Dosis (40 mg) zugeteilt wurden. Der primäre Endpunkt nach 2 Wochen war Sicherheit, Verträglichkeit und frühe bakterizide Aktivität über einen Zeitraum von 2 Wochen. Die Studie zeigte, dass Atorvastatin im Allgemeinen sicher und gut verträglich war. Die Rate des Rückgangs der koloniebildenden Einheit war in der Atorvastatin-Gruppe höher. Auch wenn nach 2 Wochen keine frühe bakterizide Aktivität nachgewiesen wurde, wies die Atorvastatin-Gruppe eine signifikante Anzahl von Teilnehmern mit einem Rückgang der koloniebildenden Einheit um mehr als 0,5 log10 auf. Das war ziemlich bedeutsam. Bei der Phase-IIB-Studie wurden 150 geeignete Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip einem der beiden Arme zugeteilt. Alle Teilnehmer hatten eine Rifampicin-empfindliche, aktive, nicht komplizierte Tuberkulose. Weitere Arzneimittelresistenztests wurden nicht durchgeführt. Eine orale Dosis von 40 mg Atorvastatin wurde 2 Monate lang zusammen mit Standardmedikamenten verabreicht und anschließend wurden die Standardmedikamente fortgesetzt, damit die Patienten die 6-monatige Therapie abschließen konnten. Primärer Endpunkt waren Sicherheit und Verträglichkeit von Atorvastatin, wobei die Wirksamkeit anhand der Anzahl der Sputumumwandlungen nach 2 Monaten gemessen wurde. Sekundärer Endpunkt war der Schweregrad des Thoraxröntgens nach 2 Monaten. Am Ende der Phase-IIB-Studie zeigte sich, dass Atorvastatin im Allgemeinen sicher war und dass die Teilnehmer dieser Gruppe tatsächlich eine geringere Inzidenz peripherer Neuropathie aufwiesen. Im Vergleich zur Standardbehandlungsgruppe erreichten mehr Teilnehmer eine Sputumumwandlung. Die mittlere Verbesserung des Schweregrades im Thorax-Röntgenbild war in der Versuchsgruppe höher. Atorvastatin in Kombination mit Standard-Antituberkulose-Medikamenten erreichte nach 2 Monaten eine signifikant höhere Rate an Negativität in der Sputumkultur und eine Verringerung der Mykobakterienbelastung im Sputum im Vergleich zu Antituberkulose-Medikamenten allein. Der Unterschied in der Sputumnegativität und der mittlere Rückgang der koloniebildenden Einheiten pro ml Sputum pro Monat waren in der Interventionsgruppe signifikant höher. Auch die Anwendung von Atorvastatin war signifikant mit einem negativen Sputumergebnis verbunden. Dies könnte ein Hinweis auf die antimykobakterizide Wirkung von Atorvastatin sein, über die bereits früher in Mausmodellen und anderen In-vitro-Studien berichtet wurde und die mit den früheren Ergebnissen der Phase IIA übereinstimmt.

Die ATORTUB-Forscher kamen daher zu dem Schluss, dass Atorvastatin positive mikrobiologische und radiologische Auswirkungen bei Tuberkulose hat und weitere Studien rechtfertigt.

Obwohl die Phase-IIB-Studie positive Ergebnisse lieferte, die auf die vorteilhafte Rolle von Atorvastatin schließen lassen, müssen vor dem Übergang zu einer teureren Phase-III-Studie jedoch wichtige Informationen im Zusammenhang mit der klinischen Studie beantwortet werden. Beispielsweise muss die Zeit bis zur stabilen Sputumumwandlung ermittelt werden. Dies wird bei der Bestimmung der wirksamen Dauer einer Atorvastatin-haltigen Therapie hilfreich sein. Darüber hinaus wird es hilfreich und erforderlich sein, das Behandlungsschema bei unvoreingenommenen und unterschiedlichen Patientengruppen, einschließlich solchen mit HIV, DM, Bluthochdruck und möglicherweise Kindern, zu evaluieren. Auch wenn die von uns verwendete Dosis wirksam war, wird es wichtig sein, pk-pd-Bewertungen bei verschiedenen Dosen durchzuführen und diese mit den Ergebnissen der Studie zu korrelieren.

Phase IIC, auch als Auswahlstudie mit erweitertem Follow-up STEP bezeichnet, wurde als Pilotphase III konzipiert, in der Patienten über einen längeren Zeitraum als in der üblichen Phase IIB untersucht werden und zusätzliche Daten gesammelt werden, die eine erfolgreiche Phase-III-Studie rechtfertigen und sicherstellen . Die Patienten werden in der Phase IIC, 12 Monate nach der Randomisierung, über einen relativ längeren Zeitraum nachbeobachtet.

2. Studiendesign

Experimentelles Design/Forschungsplan Dies ist eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte, offene, 4-armige Phase-IIC-Überlegenheitsstudie.

Für den Phase-III-Aspekt wird die Studie vollständig international und multizentrisch sein.

In Phase IIC wird versucht, die Sicherheit und Wirksamkeit verschiedener Dosen eines Atorvastatin-haltigen Regimes, die Zeit bis zur Umwandlung der Sputumkultur, die Zeit bis zum Abfall des Schweregrads im Thorax-Röntgenbild und die Verbesserung der Lungenfunktionsparameter durch Atorvastatin in den genannten Dosen in Kombination mit Standarddosen zu bestimmen Anti-TB-Therapie bei 440 Patienten.

Eingewilligte und berechtigte Patienten im Alter von 12 bis 65 Jahren mit aktiver Tuberkulose werden rekrutiert und es werden studienspezifische Verfahren eingeleitet bei der Einschreibung/Screening-Besuch. Beim Screening-Besuch werden die Teilnehmer zu demografischen Daten, Kontaktinformationen und Krankengeschichte befragt. Ihre Anthropometrie wird dokumentiert, sie werden auf HIV, Diabetes und Schwangerschaft (bei Frauen) untersucht und es wird Sputum für einen Mykobakterienabstrich und eine Mykobakterienkultur gesammelt.

Beim Basisbesuch (Besuch, bei dem das Studienmedikament eingeleitet wird) wird Sputum für einen Mykobakterienabstrich und eine Mykobakterienkultur, eine Blutprobe für ein vollständiges Blutbild, Serum oder Plasma für Alaninaminotransferase (ALT), Gesamtbilirubin, Kreatinin, Albumin und Kalium entnommen. vollständiges Lipidprofil, Kreatinphosphokinase, es sei denn, die Ergebnisse der Tests, die innerhalb von vierzehn Tagen vor dem Screening durchgeführt wurden, liegen vor. Schweißtest und Lungenfunktionstest werden vor der Randomisierung durchgeführt. Bei diesem Besuch (Grundlinie) werden die Teilnehmer randomisiert und erhalten entweder 18 Wochen lang täglich 20/40/60 mg Atorvastatin (ab Beginn der Standardbehandlung) oder 6 Wochen lang das Standard-Anti-TB-Regime (2RHZE/4RH). Monate oder die standardmäßigen Anti-TB-Medikamente allein für 6 Monate. Die Randomisierung wird nach Ort und HIV-Status stratifiziert (HIV-nicht infiziert vs. HIV-infiziert mit einer CD4-T-Zellzahl von mindestens 200 Zellen/mm3 vs. HIV-infiziert mit einer CD4-T-Zellzahl von weniger als 200 Zellen/mm3). und nach DM-Status (DM-Patienten vs. Nicht-DM-Patienten) und folgt einem vordefinierten Verteilungsverhältnis von 1:1:1:1. Danach werden die Teilnehmer bis zu 12 Monate nach der Randomisierung (d. h. studienspezifische Verfahren werden in den Wochen 2,4,6,8,10,12, 17, 22, 26 durchgeführt; Monate 8, 10 und 12 nach der Randomisierung gemäß Studienprotokoll). Während dieses Zeitraums werden auch die Anzahl und Art der unerwünschten Ereignisse bei den Teilnehmern gemeldet und dokumentiert.