Ein Placebo-kontrollierter Vergleich von topischem Zirgan versus gentealem Gel zur Behandlung von Adenovirus-Konjunktivitis

Studienziele Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von 0,15 % Ganciclovir-Gel (Zirgan®) bei Patienten mit adenoviraler Keratokonjunktivitis im Vergleich zu 0,3 % Hypromellose-Gel (Genteal Gel®) als Placebo.

Hintergrund Adenoviren sind weltweit die häufigste Ursache für okulare Virusinfektionen. Konjunktivitis und Keratokonjunktivitis, die durch Adenoviren verursacht werden, sind hoch ansteckend. Adenovirus ist ein unbehülltes, doppelsträngiges DNA-Virus, das aus 53 Serotypen besteht. Im Gegensatz zu vielen umhüllten Viren, die leichter inaktiviert werden können, sind Adenoviren widerstandsfähig gegen Desinfektion und halten Keimträgern lange stand. Die Augeninfektion beginnt im Allgemeinen einseitig und breitet sich in vielen Fällen auf beide Augen aus. Es kann Epidemien und Endemiten verursachen und wird am häufigsten im Sommer oder Winter verbreitet. Epidemien sind in Kindertagesstätten, Schulen und beim Militär weit verbreitet und wurden in den Büros von Augenärzten verbreitet. Die Patienten können schmerzhafte Bindehautmembranen und eine tastbare präaurikuläre Adenopathie haben. Nachfolgende subepitheliale Hornhautinfiltrate können Lichtempfindlichkeit, vermindertes Sehvermögen und unregelmäßigen Astigmatismus verursachen. Differentialdiagnosen sind Herpes simplex, Chlamydien und enterovirale Infektionen.

Es gibt 3 Haupterscheinungsformen einer okulären Adenovirus-Infektion: Follikuläre Konjunktivitis (überwiegend Serotypen 3, 4, 7a); epidemische Keratokonjunktivitis (EKC; überwiegend Serotypen 8, 19, 37, 53); und pharyngealkonjunktivales Fieber (hauptsächlich Serotypen 3, 4, 7a, 11).

Es liegen unterstützende Labor- und klinische Daten vor, die eine klinische Studie mit topischem Ganciclovir zur Behandlung der adenoviralen Keratokonjunktivitis rechtfertigen. Mehrere Studien haben gezeigt, dass Ganciclovir (GCV) in vitro gegen Adenovirus aktiv ist.

Primäres Ergebnis Das primäre Ergebnis der Studie ist die Feststellung, ob topisches 0,15 %iges Ganciclovir (Zirgan®)-Gel allein die Dauer der Virusausscheidung von der Augenoberfläche, wie durch quantitative Virusisolierung in A549-Zellgewebekultur bestimmt, im Vergleich zu Placebo 0,3 verkürzt % Hypromellose-Gel (Genteal Gel®).

Sekundäre Ergebnisse Die sekundären Ergebnisse der Studie sind, ob die topische Anwendung von 0,15 % Ganciclovir (1) die Inzidenz und Schwere der Beteiligung des zweiten Auges verringert, (2) die Inzidenz und Schwere subepithelialer Infiltrate verringert, (3) die sekundäre Ausbreitung auf Familienmitglieder verringert , Freunde, Klassenkameraden oder Arbeitskollegen (Das Virus ist bei Zimmertemperatur sehr stabil und kann sich tagelang auf Infektionsträgern wie Handtüchern, Türklinken usw. halten), (4) das Ausmaß der bulbären Bindehautinjektion (Augenrötung, wie z bestimmt durch die Efron-Skala in Anhang 2), (5) Augenbeschwerden verringern und (6) vom Patienten als wirksame Behandlung angesehen werden.

Stichprobengröße Die Stichprobengröße für diese Studie basiert auf dem Ziel, einen statistisch signifikanten Unterschied beim primären Ergebnismaß (d. h. Zeit bis zur Viruseradikation) nachzuweisen. Ungefähr 350 Probanden werden mit dem Rapid Pathogens Screening (RPS) Adeno Detector Plus Immunoassay auf Adenovirus (auf die Bindehaut des am stärksten betroffenen Auges aufgetragen) gescreent, um die Rekrutierung von ungefähr 80 RPS-positiven Probanden in dieser Studie mit ungefähr 40 Probanden pro Behandlungsgruppe zu ermöglichen (Randomisierungsverhältnis von 1:1), in Erwartung von ungefähr 40 kulturpositiven Probanden pro Behandlungsgruppe (unter der Annahme einer kulturpositiven Rate von 100 %) und 38 dieser kulturpositiven Probanden pro Behandlungsgruppe, die die Studie abschließen (unter der Annahme einer Abbrecherquote von 5 %). .

Achtunddreißig viral positive Kultursubjekte pro Behandlungsgruppe ergeben eine Aussagekraft von 90 %, um einen statistisch signifikanten Unterschied in der Zeit der Viruseradikation zwischen Ganciclovir-Gel 0,15 % und Placebo (Hypromellose-Gel) zu erkennen, unter der Annahme: (1) einer mittleren Zeit bis zur Viruseradikation von 7,0 Tagen in der Placebo-Gruppe und 5,5 Tage in der Ganciclovir-Gruppe, (2) einer geschätzten Standardabweichung von 2,0 Tagen für beide Gruppen und (3) unter Verwendung eines zweiseitigen α = 0,05 (Zwei-Stichproben-Vergleich der Mittelwerte).

Die Schätzung von etwa 320 bis 350 Screenings, um etwa 80 RPS-positive Probanden zu finden, basierte auf früheren Studien, die eine Prävalenz von adenoviraler Konjunktivitis von etwa 25 % bei Patienten mit akuter Konjunktivitis dokumentierten. Die geschätzte mittlere Zeit bis zur viralen Eradikation von 7,0 Tagen für das Placebo basierte auf einem Placebo-Arm einer früheren Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von Cidofovir bei der Behandlung der viralen epidemischen Keratokonjunktivitis untersucht wurde, und die geschätzte mittlere Zeit bis zur viralen Eradikation von 5,5 Tagen basierte bei angenommener klinisch signifikanter Abnahme um 1,5 Tage im Vergleich zum Placebo-Arm.

Virologische Studien Beim ersten Studienbesuch wird die untere Lidbindehaut jedes Auges sechs- bis achtmal mit dem Rapid Pathogen Screening (RPS) Adeno Detector Plus Immunoassay-Gerät gerieben. Ein positives Ergebnis auf dem am stärksten betroffenen Auge ist erforderlich, um die Zulassungskriterien zu erfüllen. Für Patienten, die in die Behandlungs- oder Placebo-Arme aufgenommen und randomisiert wurden, werden weitere virologische Studien zur quantitativen Kultur, PCR-Bestätigung und viralen Serotypisierung mittels DNA-Sequenzierung durchgeführt,