Langfristige, prospektive Studie zur Bewertung klinischer und molekularer Biomarker der Epileptogenese in einem genetischen Modell der Epilepsie – Tuberöse Sklerose-Komplex (EPISTOP)

Überblick über das Studiendesign Dies ist eine prospektive Studie zur Epileptogenese bei TSC-Säuglingen. Bei Kontrollpersonen wird nur eine Blutentnahme durchgeführt und diese Säuglinge werden nicht prospektiv beobachtet.

Die Studie besteht aus zwei Phasen: (1) Prospektive Verfolgung der Epileptogenese durch serielle vEEG-Ableitungen; (2) Behandlung von Epilepsie, die nach klinischen oder elektroenzephalographischen epileptiformen Entladungen diagnostiziert wurde.

Alle in die Studie aufgenommenen Patienten werden an der ersten Phase teilnehmen. Die zweite Phase betrifft nur Kinder mit Epilepsie mit elektroenzephalographischen epileptiformen Entladungen und/oder klinischen Anfällen, deren Eltern/Betreuer dem randomisierten Teil des Projekts zustimmen.

Zu Studienbeginn werden alle Patienten einer bildgebenden Untersuchung mittels MRT, einer Reihe neuropsychologischer Tests, Blutbiomarkerproben und der Überprüfung der Krankengeschichte des Patienten und der Familie unterzogen.

Die Epileptogenese bei TSC-Säuglingen wird mittels serieller vEEG-Ableitungen verfolgt. Bei Kindern mit diagnostizierter Epilepsie wird eine Standardtherapie mit den empfohlenen Antiepileptika der ersten Wahl verabreicht. Kinder mit klinischen Anfällen, die entweder von einer Pflegekraft oder einem behandelnden Neurologen bemerkt oder während des vEEG auf Video aufgezeichnet wurden, werden sofort als Epilepsie diagnostiziert. Säuglinge mit epileptiformen Entladungen im vEEG und ohne klinische Anfälle werden, wenn ihre Eltern/Betreuer zustimmen, in den randomisierten Teil der Studie aufgenommen. Diese Kinder werden in zwei Gruppen randomisiert: Bei Gruppe A wird nach subklinischen (elektroenzephalographischen) epileptiformen Entladungen Epilepsie diagnostiziert, und bei den Patienten in Gruppe B wird nach Auftreten klinischer Anfälle Epilepsie diagnostiziert. Alle Säuglinge, bei denen Epilepsie diagnostiziert wurde, erhalten ab dem Tag der Diagnose eine Standardtherapie mit den empfohlenen Antiepileptika der ersten Wahl.

Kinder, deren Eltern/Betreuer dem randomisierten Teil des Projekts nicht zustimmen, werden mit seriellem vEEG verfolgt und Epilepsie wird nach klinischen Anfällen diagnostiziert.

Kinder ohne Anfälle und ohne epileptiforme Entladungen im vEEG werden ohne Behandlung weiterverfolgt.

Blutproben für Biomarker-Studien werden bei Studieneintritt, beim Einsetzen epileptiformer Entladungen im vEEG oder im Alter von 6 Monaten, je nachdem, was zutreffend ist, beim Einsetzen klinischer Anfälle und am Ende der Nachsorge (2 Jahren) bei allen am Projekt teilnehmenden Patienten.

Im Alter von 24 Monaten werden alle an der Studie teilnehmenden TSC-Säuglinge einer bildgebenden Untersuchung mittels MRT, einer Reihe neuropsychologischer Tests und einer Epilepsieanalyse unterzogen.

Statistische Erwägungen Das vollständige Analyseset umfasst alle an der Studie teilnehmenden Patienten, einschließlich der Kontrollgruppe. Diese Gruppe wird in Untergruppen unterteilt: Kontrollgruppe, TSC-Patienten mit Epilepsie und TSC-Patienten ohne Epilepsie. Unter TSC-Patienten mit Epilepsie werden Patienten mit gut kontrollierten Anfällen und Patienten mit arzneimittelresistenter Epilepsie identifiziert. Im vollständigen Analyseset werden die Blutbiomarker analysiert. Das klinische Analyseset umfasst alle TSC-Säuglinge, die in die Studie aufgenommen wurden, und die klinischen Biomarker der Epileptogenese (Neuroimaging, vEEG, Daten aus der Krankengeschichte) werden in diesem Set analysiert. Das Behandlungsanalyse-Set umfasst Säuglinge, die am randomisierten Teil der Studie teilnehmen, und die Wirksamkeit der antiepileptischen Behandlung in Bezug auf den Zeitpunkt der Epilepsiediagnose (Beginn der elektroenzephalographischen epileptiformen Entladungen in Gruppe A und Beginn der klinischen Anfälle in Gruppe B) wird in diesem bewertet einstellen.

Die Zwischenanalysen werden durchgeführt, wenn 70 % der Patienten die gesamte Studie abgeschlossen haben. Abschließende Analysen werden durchgeführt, wenn der letzte Patient die Studie abschließt (im Alter von 24 Monaten).

Begründung für das Studiendesign Diese Studie besteht aus zwei Phasen: (1) prospektive Verfolgung der Epileptogenese durch serielle vEEG-Aufzeichnungen; (2) Behandlung von Epilepsie, die nach klinischen oder elektroenzephalographischen epileptiformen Entladungen diagnostiziert wurde. Alle in die Studie aufgenommenen TSC-Säuglinge sowie Kontrollkinder nehmen an Phase 1 teil, während nur Kinder mit diagnostizierter Epilepsie an Phase 2 teilnehmen werden den teilnehmenden Kindern von einem zentralen Randomisierer zufällig zugewiesen und gegenüber den Betreuern der Patienten und behandelnden Neurologen verblindet.

Die Identifizierung der Biomarker der fortschreitenden Epileptogenese sowie die Abgrenzung des Point of no Return, an dem das Auftreten klinischer Anfälle unvermeidlich ist, erfordert die prospektive Studie, beginnend vor dem Einsetzen klinischer Anfälle. Um den klinischen Nutzen potenzieller Biomarker zu erreichen, sollten sie auf der Analyse von klinischen Standardtests basieren: Neuroimaging mittels MRT, EEG, Blutproben.

Unsere Studie wird die klinischen Standardtests verwenden, um die Biomarker der Epileptogenese in Neuroimaging-Studien, EEG und in den Blutproben von TSC-Säuglingen vor und nach Beginn der Anfälle zu identifizieren, um die Veränderungen der gemessenen Parameter während der laufenden Epileptogenese zu verfolgen. Die Forscher werden die Ergebnisse vergleichen, die bei einzelnen Patienten vor dem Einsetzen von EEG-Anomalien, nach dem Einsetzen elektroenzephalographischer epileptiformer Entladungen, nach klinischen Anfällen und im Alter von 24 Monaten erzielt wurden. Um das Epilepsierisiko bei TSC-Patienten zu identifizieren, vergleichen die Prüfärzte die Ergebnisse von Patienten, die Epilepsie entwickeln, und solchen, die epilepsiefrei bleiben. Wir werden auch die bei TSC-Kindern erzielten Ergebnisse mit gleichaltrigen nicht-epileptischen Säuglingen vergleichen.

Ziel der Studie ist es, den frühestmöglichen Zeitpunkt zur Diagnose von Epilepsie bei TSC-Säuglingen festzulegen. Es ist heute allgemein anerkannt, dass den klinischen Anfällen eine fortschreitende Verschlechterung des EEG vorausgeht. Eine solche Verschlechterung wird bei TSC-Säuglingen, die keine klinischen Anfälle entwickeln, nicht beobachtet. Das EEG ist ein standardmäßiges, nicht-invasives Verfahren bei epileptischen Kindern. Daher wird das EEG verwendet, um die Epileptogenese zu verfolgen und die Punkte für die Probenahme von Biomarkern festzulegen. Patienten mit epileptiformen Entladungen bei EEG-Aufzeichnungen werden in den verblindeten, randomisierten Teil der Studie aufgenommen, der darauf abzielt, die Auswirkungen der präklinischen Diagnose und Behandlung von Epilepsie mit der Diagnose und Behandlung nach dem Auftreten klinischer Anfälle zu vergleichen.

Um die Verblindung der Studie sicherzustellen, werden die Berichte der vEEG-Aufzeichnungen nicht an den behandelnden Neurologen, sondern nur an den zentralen Randomizer gesendet. Er teilt dem behandelnden Neurologen die Diagnose Epilepsie oder keine Epilepsie mit, ohne die Einzelheiten des EEG anzugeben. Wenn die Diagnose Epilepsie gestellt wird, kann dies eine der folgenden Bedeutungen haben: Der Patient hatte klinische Anfälle, die im VideoEEG aufgezeichnet wurden, oder hatte elektroenzephalographische epileptiforme Entladungen und wurde zu diesem Zeitpunkt randomisiert in die Gruppe mit der Diagnose Epilepsie eingeteilt. Wenn der behandelnde Neurologe bei einem Patienten die Diagnose „keine Epilepsie“ erhält, ist in ähnlicher Weise nicht bekannt, ob das EEG normal war oder ob der Patient ein epileptiformes EEG hatte, aber zu Beginn der klinischen Anfälle in eine Gruppe randomisiert wurde, die als epileptisch diagnostiziert wurde.

Zusammengenommen werden der behandelnde Neurologe und die Eltern/Betreuer des Patienten für das diagnostische Vorgehen bei einem Patienten verblindet, gleichzeitig kann jedoch eine adäquate Behandlung durchgeführt werden.

Epileptiforme Entladungen im EEG gehen nicht nur klinischen Anfällen voraus, sondern spiegeln auch Veränderungen im Gehirn wider, die per se neurologische Entwicklungsverzögerungen und Autismus bei Kindern verursachen können. In Tiermodellen wurde gezeigt, dass die Epileptogenese durch eine antiepileptische Behandlung, die vor dem Einsetzen klinischer Anfälle durchgeführt wurde, gestört werden konnte. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass die Einleitung einer antiepileptischen Behandlung vor dem Einsetzen klinischer Anfälle, aber nach dem Einsetzen epileptiformer Entladungen im EEG das Risiko einer geistigen Behinderung und einer arzneimittelresistenten Epilepsie verringert. Bei Neugeborenen mit schwerer hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie wurde auch eine Besserung der Epilepsie durch die Gabe von Antiepileptika vor Beginn der klinischen Anfälle gezeigt. Aktuelle Leitlinien für das Epilepsie-Management bei TSC-Patienten empfehlen die Behandlung subklinischer Anfälle ebenso wie die Standardbehandlung nach Beginn der klinischen Anfälle.

Nummerierung der Patienten Jeder Patient wird in der Studie anhand eines Codes identifiziert, der während des Baseline-Besuchs zugewiesen wird. Dieser Code ist während der gesamten Studie die primäre Kennung des Patienten. Der Code besteht aus der Standortkennung und der fortlaufenden Patientennummer (z. B.: 01-001). Nach der Zuweisung kann der Patientencode nicht wiederverwendet oder geändert werden.

Randomisierungsverfahren Patienten mit epileptiformen Entladungen im vEEG, die vor klinischen Anfällen festgestellt wurden, werden in den randomisierten Teil der Studie aufgenommen. Der Zeitpunkt der Randomisierung wird dem behandelnden Neurologen nicht bekannt sein, um die Studie verblindet zu halten. Der zentrale Randomizer stellt dem behandelnden Neurologen nach jeder EEG-Aufzeichnung die Diagnose des Patienten zur Verfügung.

Die Randomisierung erfolgt als Block-Randomisierung stratifiziert nach Zentrum. Die Patienten werden im Verhältnis 1:1 randomisiert.

Unerwünschte Ereignisse Ein unerwünschtes Ereignis (AE) ist jede nachteilige Veränderung gegenüber dem Ausgangszustand des Patienten, die im Verlauf der Studie auftritt, unabhängig von der Beziehung zum Epilepsie-Ansatz. Es ist jedoch wichtig, dass in dieser Studie kein Prüfpräparat getestet wird, sodass nur die unerwünschten Wirkungen der Epilepsiediagnose vor oder nach dem Einsetzen klinischer Anfälle als studienbezogen (und nicht als arzneimittelbezogen, da es kein Prüfpräparat gibt) betrachtet werden sollten Arzneimittel).

Zu den unerwünschten Ereignissen gehören nicht:

• epileptische Anfälle, es sei denn, sie verschlimmern sich aufgrund einer späten Epilepsiediagnose;
• geplante medizinische oder chirurgische Eingriffe, d.h. Impfungen, Krankenhausaufenthalte im Zusammenhang mit Kontrolluntersuchungen, wie kardiologische Nachsorgeuntersuchungen etc.
• Vorbestehende Krankheit oder medizinischer Zustand, der sich nicht verschlechtert. Diese Ereignisse sollten jedoch im eCRF erwähnt werden (in den Abschnitten „Sonstiges“ oder „Kommentare“ im jeweiligen Besuchsprotokoll). Anfälle müssen auf speziellen eCRF-Abschnitten gemeldet werden. Eltern von Patienten mit Anfällen sollten gebeten werden, die Anzahl und Art der Anfälle täglich zu melden, und diese Daten sollten an eCRF übertragen werden.

Für jedes UE sollte der Bezug zur Studie vom Prüfer beurteilt und im eCRF gemeldet werden. Wenn der Kausalzusammenhang zwischen AE und Projekt möglich oder sicher ist, muss der entsprechende Kommentar inklusive Begründung im eCRF erfasst werden.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) sind alle UE, die eines der folgenden Kriterien erfüllen:

• tödlich
• lebensbedrohlich
• die einen Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts erfordern, mit Ausnahme geplanter Krankenhausaufenthalte
• die zu einer anhaltenden oder erheblichen Behinderung führen
• medizinisch signifikant sind oder einen Eingriff erfordern, um eines der oben aufgeführten Ergebnisse zu verhindern Alle SAE, unabhängig von ihrem Zusammenhang mit der Studie, müssen in eCRF erfasst und dem Projektkoordinator (Sergiusz Jóźwiak, am IPCZD) innerhalb von 48 Stunden per Fax gemeldet werden: +48 22 815 74 02 oder E-Mail: sergiusz.jozwiak@gmail.com Der Koordinator kontaktiert die zuständigen Gesundheitsbehörden sowie den wissenschaftlichen Beirat und die Ethikkommission. Alle SUEs müssen bis zur Auflösung oder Stabilisierung verfolgt werden. Der Follow-up-Bericht muss innerhalb von 30 Tagen nach Beginn des SAE oder früher, wenn möglich, aufgenommen und dem Studienkoordinator per Fax oder E-Mail gemeldet werden.

Datenerfassung und -verwaltung Klinische Daten werden mit Hilfe des elektronischen Fallberichtsformulars (eCRF) erfasst. Die Daten werden in verschiedenen Quelldokumenten dokumentiert und dann vom Personal des Studienzentrums manuell in das eCRF eingegeben. eCRF wird jedem Standort von IPCZD zur Verfügung gestellt.

Alle Informationen zu Studienfächern werden vertraulich behandelt und gemäß den örtlichen Vorschriften und Gesetzen behandelt. Insbesondere ist eine unterschriebene Vollmacht der Pflegepersonen des Patienten mit folgenden Angaben erforderlich:

• welche geschützten Gesundheitsinformationen von den Patienten in dieser Studie erhoben werden
• wer Zugriff auf diese Informationen hat und warum
• wer diese Informationen verwenden oder offenlegen wird
• die Rechte der Betreuer der Studienteilnehmer, ihre Zustimmung zur Verwendung ihrer geschützten Gesundheitsinformationen zu widerrufen.

Die Betreuer des Patienten werden darüber informiert, dass Vertreter des Konsortiums, der Ethikkommissionen und der Aufsichtsbehörden ihre Krankenakten einsehen können, um die gesammelten Informationen zu überprüfen. Sie werden auch darüber informiert, dass alle für die Inspektion verfügbaren persönlichen Daten streng vertraulich und in Übereinstimmung mit den lokalen Datenschutzgesetzen behandelt werden.

Falls die Betreuer eines Patienten ihre Genehmigung zur Verwendung oder Sammlung geschützter Gesundheitsinformationen widerrufen, können nur Informationen verwendet werden, die vor dem Widerruf der Genehmigung gesammelt wurden.

Nach Abschluss der Studie sollten alle projektbezogenen Dokumente, einschließlich Patientenstammdaten, gemäß den lokalen gesetzlichen Bestimmungen vor Ort aufbewahrt werden.

Überwachungsplan Die Überwachung wird von einem Monitor (CRA) durchgeführt, der von IPCZD, dem koordinierenden Standort, ausgewählt wird. In jedem teilnehmenden Zentrum wird jährlich ein Überwachungsbesuch durchgeführt.

Überprüfung der Quelldaten

• 100% Prüfung auf Vorhandensein und Korrektheit der Einwilligungserklärungen
• 100% Prüfung der Ein- und Ausschlusskriterien

• 50% Prüfung von Quelldokumenten der folgenden Studiendaten:

  • Das Alter
  • Sex
  • Diagnose TSC
  • Diagnosezuordnung
  • Aufnahmedatum
  • Ergebnis von MRT, EEG und neuropsychologischen Tests
  • Tagebuch der Anfälle
• 100% Prüfung der SAE's und SUSAR's sowie Überprüfung der entsprechenden Meldeverfahren Allgemeine Kontrolle
• Für jeden Besuch jedes Zentrums werden die Inklusions- und die Dropout-Rate gemeldet.
• Für jedes Zentrum wird das Vorhandensein und die Vollständigkeit des Investigator Site File überprüft, und für den Sponsor wird auch das Trial Master File überprüft.
• Für jedes Zentrum werden die Studienverfahren sowie die Fähigkeit des Studienpersonals, diese Verfahren einzuhalten, überprüft.

Berichterstattung Der Monitor stellt dem Sponsor nach jedem Besuch an einem Studienstandort einen schriftlichen Bericht zur Verfügung. Dieser Bericht wird vom Sponsor gespeichert und steht direkt für ein Audit zur Verfügung. Ein Studienort erhält eine schriftliche Zusammenfassung der durchgeführten Kontrollverfahren und der damit verbundenen Befunde.

Der „Überwachungsbesuchsbericht“ umfasst:

• Eine Zusammenfassung der vom Monitor durchgeführten Kontrollverfahren
• Eine allgemeine Beschreibung der Qualität am Studienort
• Eine Zusammenfassung mit den wichtigsten Erkenntnissen / Fakten, Abweichungen und Mängeln
• Eine Übersicht über vorgeschlagene Maßnahmen und Empfehlungen zur Sicherstellung der Einhaltung des Protokolls
• Die allgemeine Schlussfolgerung Der Sponsor erhält die Originale des Eingangsbesuchsberichts und des Abschlussbesuchsberichts, und der Hauptforscher jedes Standorts erhält Kopien dieser Dokumente. Gegebenenfalls werden weitere relevante Kontaktpersonen, die die Studie in Betracht ziehen, als schriftlicher Bericht beigefügt.

Datenqualitätssicherung Die eCRFs und andere wichtige Dokumente werden von einem von IPCZD entwickelten klinischen Monitor überprüft.

Zu den wesentlichen Dokumenten gehören:

• unterschriebene Einverständniserklärungen für alle Probanden
• die Entscheidung der Ethikkommission zusammen mit der Zusammensetzung der Ethikkommission
• Aufzeichnungen aller Kommunikationen zwischen dem Prüfer und der Ethikkommission
• alle Quelldokumente (Patientenakten, Krankenhausakten, Laborunterlagen, Anfallstagebücher etc.)
• alle anderen Dokumente, die nach lokalen Gesetzen oder GCP-Richtlinien erforderlich sind. Daten zu CRFs werden bei Besuchen vor Ort auf Genauigkeit und Vollständigkeit gemäß dem Überwachungsplan überprüft. Die Besuche finden mindestens jährlich statt. Der erste Besuch wird 12 Monate nach dem ersten Besuch des ersten am Standort aufgenommenen Patienten angesetzt. Der Ermittler wird für solche Überwachungsaktivitäten ausreichend Zeit einplanen. Der Prüfer stellt auch sicher, dass der Monitor Zugang zu allen oben genannten Studiendokumenten erhält und ausreichend Platz hat, um den Überwachungsbesuch durchzuführen.

Die Sicherheit der Patienten in der Studie wird von einem unabhängigen Ethikrat überwacht, der von einem vom IPCZD benannten Biostatistiker unterstützt wird. Das unabhängige Ethikgremium wird die Überprüfung der Sicherheit und Wirksamkeit durchführen, nachdem 70 % aller geplanten randomisierten Patienten die Studie abgeschlossen haben und Daten zu ihren Krampfanfällen vorliegen.

Regeln für vorzeitigen Abbruch Der randomisierte Teil der Studie kann vorzeitig abgebrochen werden, wenn der externe wissenschaftliche Beirat zusammen mit dem Lenkungsausschuss dies auf der Grundlage der Analyse der Studiensicherheit und/oder -wirksamkeit beschließt. Insbesondere kann die Studie wegen nicht akzeptabler Sicherheit abgebrochen werden. In diesem Fall treten alle teilnehmenden und neuen Patienten nur in den Beobachtungsteil des Projekts ein.

Zweitens kann die Studie abgebrochen werden, wenn einer der verglichenen Epilepsie-Ansätze (frühe Diagnose versus Diagnose nach klinischen Anfällen) einen klaren Nutzen in Bezug auf das Anfallsergebnis zeigt, belegt durch die statistische Zwischenanalyse. Das Anfallsergebnis umfasst die Anzahl der anfallsfreien Patienten, die Anzahl der Patienten mit normalisiertem EEG und die Anzahl der Patienten mit arzneimittelresistenter Epilepsie. Die Zwischenanalyse wird durchgeführt, wenn 70 % aller geplanten randomisierten Patienten die Studie abgeschlossen haben und Daten zu ihren Krampfanfällen vorliegen. Die statistische Signifikanz des p-Werts von 0,001 bei der Interimsanalyse als Beweis für ein frühes Absetzen zum Nutzen ist erforderlich. In diesem Fall wird allen neuen Patienten und Patienten, die bereits an der Studie teilnehmen, aber noch kein auffälliges EEG haben, das Verfahren angeboten, das sich als deutlich effizienter erwiesen hat. Andere Patienten, die bereits an der Studie teilnehmen, werden ihre Behandlung fortsetzen.

Ausscheiden einzelner Probanden Probanden können das Studium jederzeit ohne Angabe von Gründen verlassen, wenn sie dies ohne Konsequenzen wünschen. Der Prüfer/behandelnde Arzt kann beschließen, einen Probanden aus der Studie zurückzuziehen, wenn er/sie der Ansicht ist, dass die Fortsetzung der Studie die Gesundheit des Probanden beeinträchtigen würde. Teilnehmer, die von den kooperierenden Zentren betreut und behandelt werden, werden dies auch weiterhin tun.

Statistische Analysen Das vollständige Analyseset umfasst alle an der Studie teilnehmenden Patienten, einschließlich der Kontrollgruppe. Diese Gruppe wird in Untergruppen unterteilt: Kontrollgruppe, TSC-Patienten mit Epilepsie und TSC-Patienten ohne Epilepsie. Unter TSC-Patienten mit Epilepsie werden Patienten mit gut kontrollierten Anfällen und Patienten mit arzneimittelresistenter Epilepsie identifiziert. Im vollständigen Analyseset werden die Blutbiomarker analysiert. Das klinische Analyseset umfasst alle TSC-Säuglinge, die in die Studie aufgenommen wurden, und die klinischen Biomarker der Epileptogenese (Neuroimaging, vEEG, Daten aus der Krankengeschichte) werden in diesem Set analysiert. Das Behandlungsanalyse-Set umfasst Säuglinge, die am randomisierten Teil der Studie teilnehmen, und die Wirksamkeit der antiepileptischen Behandlung in Bezug auf den Zeitpunkt der Epilepsiediagnose (Beginn der elektroenzephalographischen epileptiformen Entladungen in Gruppe A und Beginn der klinischen Anfälle in Gruppe B) wird in diesem bewertet einstellen.

Die Zwischenanalysen werden durchgeführt, wenn 70 % der Patienten die gesamte Studie abgeschlossen haben. Abschließende Analysen werden durchgeführt, wenn der letzte Patient die Studie abschließt (im Alter von 24 Monaten).

In Bezug auf die klinischen Ergebnismessungen und die Studienendpunkte wurde die Stichprobengröße basierend auf unserer vorherigen Studie bestimmt, in der ähnliche Parameter bewertet wurden. Die statistische Analyse umfasst zwei Arten von Tests:

• qualitative Variablen (Häufigkeiten) werden mit Chi-Quadrat-Tests analysiert
• quantitative Variablen unter Verwendung nichtparametrischer Äquivalenzen von ANOVA-Tests. Die Aussagekraft dieser Tests wurde für den auf 0,5 gesetzten p-Wert (Alpha-Fehler) und unter der Annahme einer ausgewogenen Verteilung der Patienten in den Gruppen berechnet. Wie beschrieben, erwarten wir, dass 60–70 % der Probanden subklinische Anfälle vor dem Einsetzen der klinischen Epilepsie haben und daher entweder in die Gruppe A oder B randomisiert werden. Wir gehen davon aus, dass eine frühzeitige Diagnose und Behandlung bei den Patienten, die randomisiert der Gruppe A zugeteilt werden, zu 50-60 % wirksam die Entwicklung klinischer Anfälle verhindern wird. Bei einer Gruppe von 60 Patienten, von denen 30 in Gruppe A und 30 in Gruppe B gehen, ist unsere Stärke um diesen Unterschied in der klinischen Anfallsentwicklung zu erkennen, liegt er bei über 80 %. Alle Berechnungen wurden mit G*Power v 3.1.3 durchgeführt Freeware, Universität Kiel, Deutschland.

Ethische Überlegungen

Das EPISTOP-Projekt wurde in Übereinstimmung mit den harmonisierten dreigliedrigen ICH-Richtlinien für gute klinische Praxis und den folgenden EU-Rechtsvorschriften konzipiert und soll umgesetzt und gemeldet werden:

• Die Charta der Grundrechte 2000 der EU;
• Europäische Richtlinien 95/46/EG, 2002/58/EG und 2001/20/EG.

Alle Teilnehmer an EPISTOP respektieren die ethischen Grundsätze, die in den nationalen Vorschriften und den folgenden internationalen Konventionen und Erklärungen festgelegt sind:

• Deklaration von Helsinki;
• Oviedo-Konvention der EG über Menschenrechte und Biomedizin;
• UN-Kinderrechtskonvention;
• Allgemeine Erklärung zum menschlichen Genom und zu den Menschenrechten, angenommen von der UNESCO. Diese klinische Studie wurde in Übereinstimmung mit guter klinischer Praxis, den Vorschriften der EU-Verordnung Nr. 20/2001 und anderen relevanten Vorschriften zur Gewährleistung der Patientensicherheit konzipiert, durchgeführt und berichtet. Alle Prüfärzte verwenden ein einheitliches elektronisches Fallberichtsformular, um die Qualität der in die Datenbank eingegebenen Daten sicherzustellen, und einen externen Datenmonitor (Clinical Research Associate; CRA), um den Fortschritt der Studie zu überwachen. Ethikfragen werden auch vom externen wissenschaftlichen Beirat und der Ethikkommission betreut.

EPISTOP wurde bereits von den lokalen Ethikkommissionen des Children's Memorial Health Institute (IPCZD), der Universita Degli Studi Di Roma Tor Vergata (TVG) und der Fakultni Nemocnice V Motole (UHM) akzeptiert.

Schutz personenbezogener Daten EPISTOP befolgt die Grundsätze zum Schutz personenbezogener Daten, die in den europäischen Rechtsvorschriften festgelegt sind. Der Studienkoordinator stellt sicher, dass die Zustimmung zur Datenspeicherung von allen Teilnehmern eingeholt wird und die Daten nur verwendet werden, wenn eine Zustimmung zur Verwendung vorliegt. Genetische, epigenetische, biochemische, proteomische, elektroenzephalographische, neuroimaging und andere medizinische Daten der Studienteilnehmer werden in verschlüsselter/anonymer Form gespeichert und analysiert. Datenmanagement- und Datensicherheitsberichte werden dem Beirat regelmäßig vorgelegt.

Für die webbasierte Dateneingabe wird ein elektronisches Fallberichtsformular verwendet. Die in diese Datenbank eingegebenen Daten werden anonymisiert und nur die verantwortlichen Forscher haben Zugriff auf identifizierende Details.

Der kooperative Charakter von EPISTOP erfordert den Austausch von Informationen und biologischem Material zwischen europäischen und US-amerikanischen Partnern. Für die Zwecke von AP3, AP5, AP7 werden von Patienten erhaltene biologische Proben und die relevanten medizinischen Daten zwischen den Standorten übertragen. Es werden nur anonymisierte und codierte Proben sowie notwendige medizinische Daten versendet. Die besonderen Sicherheitsbestimmungen für den Transport von biologischem Material werden berücksichtigt und sind bei der Kalkulation der Projektkosten berücksichtigt worden.

Die Teilnehmer von EPISTOP und/oder ihre gesetzlichen Vertreter werden darüber informiert, dass sie das Recht haben, ihre Einwilligung jederzeit durch schriftliche Mitteilung an den Prüfarzt zu widerrufen. Wenn die Einwilligung widerrufen wird, werden die Ermittler keine medizinischen Informationen des Teilnehmers mehr verwenden oder offenlegen. Der Widerruf dieser Einwilligung wirkt sich jedoch nicht auf frühere Verwendungen und Offenlegungen aus, und die bereits vorhandenen medizinischen Informationen des Teilnehmers würden nicht aus den Studienunterlagen entfernt.

Die in dieser Studie gewonnenen Daten werden an einem verschlossenen, sicheren Ort gespeichert. Nur Mitglieder des Forschungsteams haben Zugang zu diesem Ort. Nach Abschluss der Forschungsstudie werden die Daten so lange wie gesetzlich vorgeschrieben aufbewahrt und dann gemäß den Richtlinien des Krankenhauses, Labors oder Instituts vernichtet.

EPISTOP versichert, dass die wichtigsten Designelemente des Projekts auf seiner öffentlich zugänglichen Website veröffentlicht werden. Die Ergebnisse des Projekts werden unter Berücksichtigung des Schutzes personenbezogener Daten der Teilnehmer zur Veröffentlichung in medizinischen Fachzeitschriften eingereicht.