Langdurige, prospectieve studie ter evaluatie van klinische en moleculaire biomarkers van epileptogenese in een genetisch model van epilepsie - Tubereuze sclerose-complex (EPISTOP)

Overzicht van onderzoeksopzet Dit is een prospectieve studie van epileptogenese bij TSC-zuigelingen. Bij controlepersonen zal slechts één bloedafname worden uitgevoerd en die baby's zullen niet prospectief worden geobserveerd.

De studie bestaat uit twee fasen: (1) prospectieve tracking van epileptogenese door middel van seriële vEEG-opnames; (2) behandeling van epilepsie gediagnosticeerd na klinische of na elektro-encefalografische epileptische ontladingen.

Alle patiënten die deelnemen aan de studie zullen deelnemen aan de eerste fase. De tweede fase betreft alleen de kinderen met epilepsie met elektro-encefalografische epileptische ontladingen en/of klinische aanvallen, van wie de ouders/verzorgers toestemming zullen geven voor het gerandomiseerde deel van het project.

Bij baseline ondergaan alle patiënten neuroimaging-onderzoek door middel van MRI, een reeks neuropsychologische tests, bloedbiomarker-afname en beoordeling van de medische geschiedenis van de patiënt en het gezin.

Epileptogenese bij TSC-zuigelingen zal worden gevolgd door middel van seriële vEEG-opnames. Bij kinderen met gediagnosticeerde epilepsie wordt standaardtherapie gegeven met het aanbevolen eerstelijns anti-epilepticum. Kinderen met klinische aanvallen, opgemerkt door een verzorger of een behandelend neuroloog of opgenomen op video tijdens vEEG, zullen onmiddellijk worden gediagnosticeerd met epilepsie. Baby's die epileptiforme ontladingen op vEEG hebben en geen klinische aanvallen, zullen, als hun ouders/verzorgers toestemming geven, deelnemen aan het gerandomiseerde deel van het onderzoek. Die kinderen worden gerandomiseerd in twee groepen: groep A wordt gediagnosticeerd met epilepsie na subklinische (elektro-encefalografische) epileptische ontladingen, en de patiënten in groep B worden gediagnosticeerd als epileptisch nadat klinische aanvallen optreden. Alle zuigelingen met de diagnose epilepsie krijgen vanaf de dag van de diagnose standaardtherapie met aanbevolen eerstelijns anti-epileptica.

Kinderen van wie de ouders/verzorgers geen toestemming geven voor het gerandomiseerde deel van het project, worden gevolgd met seriële vEEG en epilepsie wordt gediagnosticeerd na klinische aanvallen.

Kinderen zonder toevallen en zonder epileptische ontladingen op vEEG worden zonder behandeling gevolgd.

Bloedmonsters voor biomarkeronderzoeken zullen worden verzameld bij aanvang van het onderzoek, bij het begin van epileptiforme ontladingen op vEEG of op de leeftijd van 6 maanden, afhankelijk van wat van toepassing is, bij het begin van klinische aanvallen en aan het einde van de follow-up (leeftijd 2 jaar) bij alle patiënten die aan het project deelnemen.

Op de leeftijd van 24 maanden ondergaan alle TSC-baby's die aan het onderzoek deelnemen neuroimaging-onderzoek door middel van MRI, een reeks neuropsychologische tests en epilepsie-analyse.

Statistische overwegingen De volledige analyseset omvat alle patiënten die deelnemen aan het onderzoek, inclusief de controlegroep. Deze set zal worden onderverdeeld in subsets: controlegroep, TSC-patiënten met epilepsie en TSC-patiënten zonder epilepsie. Onder TSC-patiënten met epilepsie zullen patiënten met goed gecontroleerde aanvallen en patiënten met geneesmiddelresistente epilepsie worden geïdentificeerd. Bij volledige analyse worden de bloedbiomarkers geanalyseerd. De klinische analyseset zal bestaan ​​uit alle TSC-baby's die deelnemen aan het onderzoek en de klinische biomarkers van epileptogenese (neuroimaging, vEEG, gegevens uit de medische geschiedenis) zullen in deze set worden geanalyseerd. De behandelanalyseset zal bestaan ​​uit baby's die deelnemen aan het gerandomiseerde deel van de studie en de werkzaamheid van anti-epileptische behandeling met betrekking tot het punt van epilepsiediagnose (begin van elektro-encefalografische epileptische ontladingen in groep A en aanvang van klinische aanvallen in groep B) zal hierin worden beoordeeld set.

De tussentijdse analyses zullen worden uitgevoerd wanneer 70% van de patiënten de volledige studie zal voltooien. Eindanalyses zullen worden uitgevoerd wanneer de laatste patiënt het onderzoek zal voltooien (op de leeftijd van 24 maanden).

Rationale voor het onderzoeksontwerp Dit onderzoek bestaat uit twee fasen: (1) prospectief volgen van epileptogenese door middel van seriële vEEG-opnames; (2) behandeling van epilepsie gediagnosticeerd na klinische of na elektro-encefalografische epileptische ontladingen. Alle TSC-baby's die deelnemen aan het onderzoek, evenals controlekinderen, zullen deelnemen aan fase 1, terwijl alleen kinderen met de diagnose epilepsie zullen deelnemen aan fase 2. Het tijdstip van de diagnose van epilepsie (bij het begin van elektro-encefalografische epileptische ontladingen of klinische aanvallen) zal willekeurig toegewezen aan deelnemende kinderen door centrale randomizer en zal worden geblindeerd voor de verzorgers van de patiënten en behandelende neurologen.

De identificatie van de biomarkers van aanhoudende epileptogenese, evenals de afbakening van het punt van geen terugkeer, waarop het optreden van klinische aanvallen onvermijdelijk is, vereist de prospectieve studie, die begint vóór het begin van klinische aanvallen. Om het klinische nut van potentiële biomarkers te bereiken, moeten ze gebaseerd zijn op de analyse van standaard klinische tests: neuroimaging door middel van MRI, EEG, bloedmonsters.

Onze studie zal de standaard klinische tests gebruiken om de biomarkers van epileptogenese te identificeren op neuroimaging-onderzoeken, EEG en in de bloedmonsters bij TSC-zuigelingen voor en na het begin van aanvallen, om de veranderingen in gemeten parameters tijdens lopende epileptogenese te volgen. Onderzoekers zullen de resultaten vergelijken die zijn verkregen bij individuele patiënten vóór het begin van EEG-afwijkingen, na het begin van elektro-encefalografische epileptische ontladingen, na klinische aanvallen en op de leeftijd van 24 maanden. Om het risico op epilepsie bij TSC-patiënten te identificeren, zullen onderzoekers de resultaten vergelijken die zijn verkregen bij patiënten die epilepsie ontwikkelen en degenen die epilepsievrij blijven. We zullen ook de resultaten van TSC-kinderen vergelijken met niet-epileptische baby's van dezelfde leeftijd.

Het doel van de studie is om het vroegst mogelijke punt vast te stellen voor de diagnose van epilepsie bij TSC-zuigelingen. Het is nu algemeen aanvaard dat de klinische aanvallen worden voorafgegaan door de voortschrijdende verslechtering van het EEG. Een dergelijke verslechtering wordt niet gezien bij TSC-zuigelingen die geen klinische aanvallen ontwikkelen. EEG is een standaard, niet-invasieve procedure bij epileptische kinderen. Daarom zal EEG worden gebruikt om epileptogenese te volgen en om de punten vast te stellen voor het nemen van biomarkers. Patiënten met epileptiforme ontladingen op EEG-opnamen zullen deelnemen aan het geblindeerde, gerandomiseerde deel van de studie, gericht op het vergelijken van de effecten van preklinische diagnose en behandeling van epilepsie versus diagnose en behandeling na het optreden van klinische aanvallen.

Om blindering van het onderzoek vast te stellen, worden de rapporten van vEEG-opnames niet naar de behandelend neuroloog gestuurd, maar alleen naar de centrale randomizer. Hij zal de behandelend neuroloog de diagnose epilepsie of geen epilepsie geven, zonder de details van het EEG te geven. Als de diagnose epilepsie wordt gesteld, kan dit een van de volgende dingen betekenen: de patiënt had klinische aanvallen die werden vastgelegd op videoEEG, of had elektro-encefalografische epileptische ontladingen en werd gerandomiseerd naar de groep waarbij op dat moment epilepsie werd vastgesteld. Evenzo, als de behandelende neuroloog de diagnose geen epilepsie bij een patiënt krijgt, is het niet bekend of het EEG normaal was, of dat de patiënt een epileptisch EEG had, maar werd gerandomiseerd naar een groep die als epileptisch werd gediagnosticeerd bij het begin van klinische aanvallen.

Samen zullen de behandelend neuroloog en de ouders/verzorgers van de patiënt blind zijn voor de diagnostische aanpak bij een patiënt, maar tegelijkertijd kan een adequate behandeling worden geïmplementeerd.

Epileptiforme ontladingen op EEG gaan niet alleen vooraf aan klinische aanvallen, maar weerspiegelen ook veranderingen in de hersenen die per se neurologische ontwikkelingsachterstand en autisme bij kinderen kunnen veroorzaken. In diermodellen werd aangetoond dat epileptogenese kan worden verstoord door anti-epileptische behandeling die wordt toegepast vóór het begin van klinische aanvallen. Een recente studie toonde aan dat het starten van een anti-epileptische behandeling vóór het begin van klinische aanvallen, maar na het begin van epileptische ontladingen op EEG, het risico op mentale retardatie en geneesmiddelresistente epilepsie verminderde. Verbetering van epilepsie door toepassing van anti-epileptica vóór het begin van de klinische aanvallen werd ook aangetoond bij neonaten met ernstige hypoxisch-ischemische encefalopathie. De huidige richtlijnen voor de behandeling van epilepsie bij TSC-patiënten bevelen de behandeling van subklinische aanvallen op gelijke wijze aan als de standaardbehandeling na het begin van de klinische aanvallen.

Nummering van de patiënt Elke patiënt wordt in het onderzoek geïdentificeerd met een code die tijdens het basisbezoek wordt toegewezen. Deze code zal gedurende het hele onderzoek de primaire identificatie van de patiënt zijn. De code zal bestaan ​​uit een locatie-ID en een volgnummer van de patiënt (bijvoorbeeld: 01-001). Eenmaal toegewezen, kan de code van de patiënt niet opnieuw worden gebruikt of gewijzigd.

Randomisatieprocedures Patiënten met epileptiforme ontladingen op vEEG die voorafgaand aan klinische aanvallen werden opgemerkt, zullen deelnemen aan het gerandomiseerde deel van het onderzoek. Het tijdstip van randomisatie zal niet bekend zijn bij de behandelende neuroloog om de studie geblindeerd te houden. Centrale randomizer zal na elke EEG-opname de diagnose van de patiënt doorgeven aan de behandelend neuroloog.

Randomisatie zal worden uitgevoerd als blokrandomisatie gestratificeerd voor centrum. Patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1.

Bijwerkingen Een bijwerking (AE) is elke nadelige verandering ten opzichte van de uitgangssituatie van de patiënt die optreedt tijdens het onderzoek, ongeacht de relatie met de epilepsiebenadering. Het is echter belangrijk dat in dit onderzoek geen enkel onderzoeksproduct wordt getest, dus alleen de ongewenste effecten van de diagnose van epilepsie voor of na het begin van klinische aanvallen moeten worden beschouwd als studiegerelateerd (en niet geneesmiddelgerelateerd, aangezien er geen onderzoeksgerelateerd onderzoek is). medicijn).

Bijwerkingen zijn niet:

• epileptische aanvallen, tenzij verergerd door een late diagnose van epilepsie;
• geplande medische of chirurgische procedures, dwz. vaccinaties, ziekenhuisopnames in verband met controleonderzoeken, zoals cardiologische controles etc.
• reeds bestaande ziekte of medische aandoening die niet verergert. Deze gebeurtenissen moeten echter worden vermeld in eCRF (in de sectie Overige of Opmerkingen in het betreffende bezoekverslag). Inbeslagnames moeten worden gemeld op speciale eCRF-secties. Ouders van patiënten met epileptische aanvallen moeten worden gevraagd om dagelijks het aantal en het type aanvallen te rapporteren en deze gegevens moeten worden overgebracht naar eCRF.

Voor elke AE moet de relatie met het onderzoek worden beoordeeld door de onderzoeker en worden gerapporteerd in eCRF. Indien het causaal verband tussen de LR en het project mogelijk of zeker is, dient de betreffende opmerking inclusief onderbouwing op eCRF te worden vastgelegd.

Serious Adverse Events (SAE) is elke AE die aan een van de volgende criteria voldoet:

• dodelijk
• levensbedreigend
• ziekenhuisopname of verlenging van een bestaande ziekenhuisopname vereist, met uitzondering van geplande ziekenhuisopnames
• resulterend in aanhoudende of aanzienlijke invaliditeit
• medisch significant zijn of interventie vereisen om een ​​van de hierboven genoemde uitkomsten te voorkomen Alle SAE, ongeacht hun relatie tot het onderzoek, moeten worden geregistreerd in eCRF en binnen 48 uur worden gerapporteerd aan de projectcoördinator (Sergiusz Jóźwiak, bij IPCZD) per fax: +48 22 815 74 02 of e-mail: sergiusz.jozwiak@gmail.com De coördinator neemt contact op met de bevoegde gezondheidsautoriteiten, de wetenschappelijke adviesraad en de ethische commissie. Alle SAE's moeten worden gevolgd totdat ze zijn opgelost of gestabiliseerd. Vervolgrapportage moet binnen 30 dagen na het begin van SAE of eerder, indien mogelijk, worden geregistreerd en per fax of e-mail aan de onderzoekscoördinator worden gerapporteerd.

Gegevensverzameling en -beheer Klinische gegevens worden vastgelegd met behulp van het elektronische Case Report Form (eCRF). Gegevens worden gedocumenteerd in verschillende brondocumenten en vervolgens handmatig ingevoerd in het eCRF door personeel van de onderzoekslocatie. eCRF wordt door IPCZD aan elke site verstrekt.

Alle informatie over studieonderwerpen zal vertrouwelijk zijn en worden beheerd volgens de lokale regelgeving en wetten. Concreet is een ondertekende machtiging van de zorgverleners van de patiënt vereist die het volgende informeren:

• welke beschermde gezondheidsinformatie zal worden verzameld van de patiënten in deze studie
• wie toegang heeft tot die informatie en waarom
• wie die informatie zal gebruiken of openbaar maken
• de rechten van de zorgverleners van de proefpersoon om hun toestemming voor het gebruik van hun beschermde gezondheidsinformatie in te trekken.

De zorgverleners van de patiënt zullen worden verteld dat vertegenwoordigers van het Consortium, ethische commissies en regelgevende instanties hun medische dossiers mogen inzien om de verzamelde informatie te verifiëren. Ze zullen ook worden verteld dat alle persoonlijke gegevens die beschikbaar zijn voor de inspectie strikt vertrouwelijk en in overeenstemming met de lokale wetgeving inzake gegevensbescherming zullen worden behandeld.

In het geval dat de zorgverleners van een patiënt hun toestemming intrekken om beschermde gezondheidsinformatie te gebruiken of te verzamelen, kan alleen informatie worden gebruikt die vóór de intrekking van de toestemming is verzameld.

Na afronding van de studie moeten alle documenten met betrekking tot het project, inclusief de brongegevens van patiënten, ter plaatse worden opgeslagen volgens de lokale wettelijke voorschriften.

Monitoringsplan Monitoring zal worden uitgevoerd door monitor (CRA) gekozen door IPCZD, coördinerende locatie. In elk deelnemend centrum wordt jaarlijks één controlebezoek gehouden.

Verificatie van brongegevens

• 100% controle op aanwezigheid en juistheid van Informed Consent Forms
• 100% controle op in- en uitsluitingscriteria

• 50% controle van brondocumenten van de volgende studiegegevens:

  • Leeftijd
  • Seks
  • Diagnose TSC
  • Diagnose toewijzing
  • Datum van opname
  • Resultaat van MRI, EEG en neuropsychologische testen
  • Dagboek van aanvallen
• 100% controle van SAE's en SUSAR's alsmede verificatie van de juiste rapportageprocedures Algemene controle
• Voor elk bezoek van elk centrum wordt het inclusiepercentage en het uitvalpercentage gerapporteerd.
• Voor elk centrum wordt de aanwezigheid en volledigheid van de Investigator Site File gecontroleerd en voor de sponsor wordt ook de Trial Master File gecontroleerd.
• Voor elk centrum zullen de studieprocedures worden gecontroleerd, evenals het vermogen van het onderzoekspersoneel om aan deze procedures te voldoen.

Rapportage Na elk bezoek aan een onderzoekslocatie zal de monitor schriftelijk rapporteren aan de opdrachtgever. Dit rapport wordt door de sponsor opgeslagen en is direct beschikbaar voor een audit. Een onderzoekslocatie ontvangt een schriftelijke samenvatting van de uitgevoerde controlewerkzaamheden en de daarbij behorende bevindingen.

Het 'monitorbezoekrapport' bevat:

• Een samenvatting van controleprocedures uitgevoerd door de monitor
• Een algemene beschrijving van de kwaliteit op de onderzoekslocatie
• Een samenvatting met daarin de belangrijkste bevindingen/feiten, afwijkingen en tekortkomingen
• Een overzicht van voorgestelde maatregelen en aanbevelingen om naleving van het protocol te waarborgen
• De algemene conclusie De opdrachtgever ontvangt de originelen van het verslag van het initiatiebezoek en het verslag van het close-outbezoek en de hoofdonderzoeker van elke locatie ontvangt kopieën van deze documenten. Indien van toepassing zullen andere relevante contacten die de studie overwegen, worden bijgevoegd als een schriftelijk rapport.

Gegevenskwaliteitsborging De eCRF's en andere essentiële documenten zullen worden beoordeeld door een klinische monitor ontworpen door IPCZD.

Essentiële documenten zijn onder meer:

• ondertekende geïnformeerde toestemmingsdocumenten voor alle proefpersonen
• de beslissing van de ethische commissie samen met de samenstelling van de ethische commissie
• verslagen van alle communicatie tussen de onderzoeker en de ethische commissie
• alle brondocumenten (patiëntendossiers, ziekenhuisdossiers, laboratoriumdossiers, inbeslagnamedagboeken, enz.)
• alle andere documenten die vereist zijn door lokale wetgeving of GCP-richtlijnen. Gegevens over CRF's zullen tijdens locatiebezoeken aan de bron worden geverifieerd op juistheid en volledigheid volgens het monitoringplan. De bezoeken zullen minimaal jaarlijks plaatsvinden. Het eerste bezoek wordt gepland 12 maanden na het eerste bezoek van de eerste patiënt die door de site is ingeschreven. De onderzoeker zal voldoende tijd uittrekken voor dergelijke monitoringactiviteiten. De onderzoeker zorgt er ook voor dat de waarnemer toegang krijgt tot alle bovengenoemde onderzoeksdocumenten en dat hij voldoende ruimte heeft om het controlebezoek af te leggen.

De veiligheid van de patiënten in het onderzoek zal worden gecontroleerd door de Onafhankelijke Ethische Raad, ondersteund door een door IPCZD aangewezen biostatisticus. De Onafhankelijke Ethische Raad zal de beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid uitvoeren nadat 70% van alle geplande gerandomiseerde patiënten het onderzoek heeft voltooid en de uitkomstgegevens van hun aanvallen beschikbaar zijn.

Regels vroegtijdig stoppen Het gerandomiseerde deel van de studie kan voortijdig worden gestopt als de externe Wetenschappelijke Adviesraad samen met de Stuurgroep daartoe besluit op basis van de analyse van de studieveiligheid en/of werkzaamheid. In het bijzonder kan het onderzoek worden stopgezet wegens onaanvaardbare veiligheid. In dit geval zullen alle deelnemende en nieuwe patiënten alleen deelnemen aan het observatiegedeelte van het project.

Ten tweede kan de studie worden stopgezet als een van de vergeleken epilepsiebenaderingen (vroege diagnose versus diagnose na klinische aanvallen) duidelijk voordeel laat zien in termen van aanvalsuitkomst, zoals blijkt uit de tussentijdse statistische analyse. Het resultaat van aanvallen omvat het aantal aanvalsvrije patiënten, het aantal patiënten met een genormaliseerd EEG en het aantal patiënten met geneesmiddelresistente epilepsie. De tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd wanneer 70% van alle geplande gerandomiseerde patiënten het onderzoek heeft voltooid en de uitkomstgegevens van hun aanvallen beschikbaar zijn. De statistische significantie van P-waarde van 0,001 bij tussentijdse analyse als bewijs om vroegtijdig te stoppen voor voordeel is vereist. In dit geval krijgen alle nieuwe patiënten en patiënten die al deelnemen aan de studie maar nog geen abnormaal EEG hebben, de aanpak aangeboden die beduidend efficiënter bleek te zijn. Andere patiënten die al deelnemen aan de studie zullen hun behandeling voortzetten.

Terugtrekking van individuele proefpersonen Proefpersonen kunnen het onderzoek op elk moment om welke reden dan ook verlaten als ze dat willen, zonder enige gevolgen. De onderzoeker/behandelend arts kan besluiten een proefpersoon uit het onderzoek terug te trekken wanneer hij/zij van mening is dat voortzetting van het onderzoek de gezondheid van de proefpersoon nadelig zou beïnvloeden. Deelnemers die onder begeleiding en behandeling staan ​​van de samenwerkende centra blijven dat ook.

Statistische analyses De volledige analyseset bevat alle patiënten die deelnemen aan het onderzoek, inclusief de controlegroep. Deze set zal worden onderverdeeld in subsets: controlegroep, TSC-patiënten met epilepsie en TSC-patiënten zonder epilepsie. Onder TSC-patiënten met epilepsie zullen patiënten met goed gecontroleerde aanvallen en patiënten met geneesmiddelresistente epilepsie worden geïdentificeerd. Bij volledige analyse worden de bloedbiomarkers geanalyseerd. De klinische analyseset zal bestaan ​​uit alle TSC-baby's die deelnemen aan het onderzoek en de klinische biomarkers van epileptogenese (neuroimaging, vEEG, gegevens uit de medische geschiedenis) zullen in deze set worden geanalyseerd. De behandelanalyseset zal bestaan ​​uit baby's die deelnemen aan het gerandomiseerde deel van de studie en de werkzaamheid van anti-epileptische behandeling met betrekking tot het punt van epilepsiediagnose (begin van elektro-encefalografische epileptische ontladingen in groep A en aanvang van klinische aanvallen in groep B) zal hierin worden beoordeeld set.

De tussentijdse analyses zullen worden uitgevoerd wanneer 70% van de patiënten de volledige studie zal voltooien. Eindanalyses zullen worden uitgevoerd wanneer de laatste patiënt het onderzoek zal voltooien (op de leeftijd van 24 maanden).

Met betrekking tot klinische uitkomstmaten en de eindpunten van de studie, werd de steekproefomvang bepaald op basis van onze vorige studie, waarin vergelijkbare parameters werden beoordeeld. De statistische analyse omvat twee soorten tests:

• kwalitatieve variabelen (frequenties van voorkomen) zullen worden geanalyseerd met behulp van chikwadraattoetsen
• kwantitatieve variabelen met behulp van niet-parametrische equivalenten van ANOVA-tests. Het vermogen van deze tests werd berekend voor het p-niveau (alfa-fout) ingesteld op 0,5, uitgaande van een evenwichtige verdeling van patiënten in de groepen. Zoals beschreven, verwachten we dat 60-70% van de proefpersonen subklinische aanvallen zullen hebben voorafgaand aan het begin van klinische epilepsie, en dus worden gerandomiseerd naar A- of B-groep. We voorspellen dat vroege diagnose en behandeling 50-60% effectief zullen zijn bij het voorkomen van de ontwikkeling van klinische aanvallen bij de patiënten die zijn gerandomiseerd naar groep A. Gegeven een set van 60 patiënten, waarvan er 30 naar groep A gaan en 30 naar groep B, is onze kracht om dit verschil in de ontwikkeling van klinische aanvallen te detecteren hoger is dan 80%. Alle berekeningen zijn gedaan met G*Power v 3.1.3 freeware, Universiteit van Kiel, Duitsland.

Ethische overwegingen

Het EPISTOP-project is ontworpen en zal worden geïmplementeerd en gerapporteerd in overeenstemming met de ICH geharmoniseerde tripartiete richtlijnen voor goede klinische praktijken en de volgende EU-wetgevingen:

• het Handvest van de grondrechten 2000 van de EU;
• Europese Richtlijnen 95/46/EG, 2002/58/EG en 2001/20/EG.

Alle deelnemers aan EPISTOP respecteren de ethische principes die zijn vastgelegd in de nationale regelgeving en de volgende internationale conventies en verklaringen:

• Verklaring van Helsinki;
• Verdrag van Oviedo van de CE inzake mensenrechten en biogeneeskunde;
• VN-Verdrag inzake de Rechten van het Kind;
• Universele Verklaring over het menselijk genoom en mensenrechten aangenomen door UNESCO. Deze klinische studie is opgezet, zal worden uitgevoerd en gerapporteerd in overeenstemming met goede klinische praktijken, de voorschriften in EU-richtlijn nr. 20/2001 en andere relevante voorschriften om de veiligheid van patiënten te waarborgen. Alle onderzoekers gebruiken een uniform elektronisch casusrapportformulier om de kwaliteit van de gegevens die in de database worden ingevoerd te waarborgen, en een externe gegevensmonitor (Clinical Research Associate; CRA) om de voortgang van het onderzoek te bewaken. Ethische kwesties zullen ook worden begeleid door de externe wetenschappelijke adviesraad en de ethische commissie.

EPISTOP is al geaccepteerd door de lokale Ethics Boards van het Children's Memorial Health Institute (IPCZD), aan de Universita Degli Studi Di Roma Tor Vergata (TVG) en aan Fakultni Nemocnice V Motole (UHM).

Bescherming van persoonsgegevens EPISTOP volgt de principes voor de bescherming van persoonsgegevens die zijn vastgelegd in de Europese wettelijke voorschriften. De studiecoördinator zorgt ervoor dat toestemming voor gegevensopslag wordt verkregen van alle deelnemers en dat de gegevens alleen worden gebruikt als er toestemming is voor het gebruik ervan. Genetische, epigenetische, biochemische, proteomische, elektro-encefalografische, neuroimaging en andere medische gegevens van proefpersonen worden opgeslagen en geanalyseerd in een gecodeerde/anonieme vorm. Datamanagement en dataveiligheidsrapportages zullen regelmatig worden voorgelegd aan de Adviesraad.

Er zal een elektronisch casusrapportageformulier worden gebruikt voor webgebaseerde gegevensinvoer. De gegevens die in deze database worden ingevoerd, worden geanonimiseerd en alleen de verantwoordelijke onderzoekers hebben toegang tot de identificatiegegevens.

Het collaboratieve karakter van EPISTOP vereist de uitwisseling van informatie en biologisch materiaal tussen Europese en Amerikaanse partners. Voor doeleinden van WP3, WP5, WP7 zullen biologische monsters verkregen van patiënten en de relevante medische gegevens worden overgedragen tussen locaties. Alleen geanonimiseerde en gecodeerde monsters en noodzakelijke medische gegevens worden verzonden. Bij de berekening van de kosten van het project wordt rekening gehouden met de bijzondere veiligheidsbepalingen betreffende het transport van biologisch materiaal.

De deelnemers aan EPISTOP en/of hun wettelijke vertegenwoordigers worden geïnformeerd dat zij het recht hebben om hun toestemming op elk moment in te trekken door de onderzoeker hiervan schriftelijk op de hoogte te stellen. Als de toestemming wordt ingetrokken, zullen de onderzoekers geen medische gegevens van de deelnemer meer gebruiken of vrijgeven. Het intrekken van deze toestemming heeft echter geen invloed op eerder gebruik en bekendmakingen en de reeds bestaande medische informatie van de deelnemer wordt niet uit de onderzoeksdossiers verwijderd.

De gegevens die in dit onderzoek worden geproduceerd, worden opgeslagen op een afgesloten, veilige locatie. Alleen leden van het onderzoeksteam hebben toegang tot deze locatie. Na afronding van het onderzoek worden de gegevens bewaard zolang als wettelijk vereist en daarna vernietigd volgens het beleid van het ziekenhuis, laboratorium of instelling.

EPISTOP verzekert dat de belangrijkste ontwerpelementen van het project op zijn openbaar toegankelijke website worden geplaatst. De resultaten van het project zullen worden voorgelegd aan publicatie in medische tijdschriften met inachtneming van de bescherming van de persoonlijke gegevens van de deelnemers.