Långsiktig, prospektiv studie som utvärderar kliniska och molekylära biomarkörer för epileptogenes i en genetisk modell för epilepsi - tuberös skleroskomplex (EPISTOP)

Översikt över studiedesign Detta är en prospektiv studie av epileptogenes hos TSC-spädbarn. Hos kontrollpersoner kommer endast ett blodprov att tas och dessa spädbarn kommer inte att observeras prospektivt.

Studien består av två faser: (1) prospektiv spårning av epileptogenes med hjälp av seriella vEEG-registreringar; (2) behandling av epilepsi som diagnostiserats efter kliniska eller efter elektroencefalografiska epileptiforma urladdningar.

Alla patienter som ingår i studien kommer att delta i den första fasen. Den andra fasen kommer endast att gälla barn med epilepsi med elektroencefalografiska epileptiforma flytningar och/eller kliniska anfall, vars föräldrar/vårdgivare kommer att ge samtycke till den randomiserade delen av projektet.

Vid baslinjen kommer alla patienter att genomgå neuroimaging undersökning med hjälp av MRT, ett batteri av neuropsykologiska tester, provtagning av blodbiomarkörer och genomgång av patientens och familjens sjukdomshistoria.

Epileptogenes hos TSC-spädbarn kommer att spåras med hjälp av seriella vEEG-inspelningar. Hos barn med diagnosen epilepsi ges standardbehandling med rekommenderat förstahands antiepileptika. Barn med kliniska anfall, antingen uppmärksammade av en vårdgivare eller en behandlande neurolog eller inspelade på video under vEEG kommer omedelbart att diagnostiseras med epilepsi. Spädbarn som har epileptiforma flytningar på vEEG och inga kliniska anfall, om deras föräldrar/vårdgivare ger sitt samtycke, kommer in i den randomiserade delen av studien. Dessa barn kommer att randomiseras i två grupper: grupp A kommer att diagnostiseras med epilepsi efter subkliniska (elektroencefalografiska) epileptiforma flytningar, och patienterna i grupp B kommer att diagnostiseras som epilepsi efter att kliniska anfall uppträtt. Alla spädbarn som diagnostiserats med epilepsi kommer att få standardterapi med rekommenderat förstahands antiepileptika från och med diagnosdagen.

Barn vars föräldrar/vårdare inte kommer att ge samtycke till den randomiserade delen av projektet kommer att följas med seriell vEEG och epilepsi kommer att diagnostiseras efter kliniska anfall.

Barn utan anfall och inga epileptiforma flytningar på vEEG kommer att följas utan behandling.

Blodprover för biomarkörstudier kommer att tas vid studiestart, vid början av epileptiforma flytningar på vEEG eller vid 6 månaders ålder, beroende på vad som är tillämpligt, vid början av kliniska anfall och i slutet av uppföljningen (2 års ålder). år) hos alla patienter som deltar i projektet.

Vid 24 månaders ålder kommer alla TSC-spädbarn som deltar i studien att genomgå neuroimaging undersökning med hjälp av MRT, ett batteri av neuropsykologiska tester och epilepsianalys.

Statistiska överväganden Fullständig analysuppsättning omfattar alla patienter som deltar i studien, inklusive kontrollgruppen. Denna uppsättning kommer att delas in i undergrupper: kontrollgrupp, TSC-patienter med epilepsi och TSC-patienter utan epilepsi. Bland TSC-patienter med epilepsi kommer patienter med välkontrollerade anfall och patienter med läkemedelsresistent epilepsi att identifieras. I full analysuppsättning kommer blodets biomarkörer att analyseras. Den kliniska analysuppsättningen kommer att bestå av alla TSC-spädbarn som är inskrivna i studien och de kliniska biomarkörerna för epileptogenes (neuroimaging, vEEG, data från medicinsk historia) kommer att analyseras i denna uppsättning. Behandlingsanalysuppsättningen kommer att bestå av spädbarn som deltar i den randomiserade delen av studien och effektiviteten av antiepileptisk behandling med avseende på epilepsidiagnostik (elektroencefalografiska epileptiforma flytningar börjar i grupp A och kliniska anfall i grupp B) kommer att bedömas i denna uppsättning.

Interimsanalyserna kommer att utföras när 70 % av patienterna kommer att slutföra hela studien. Slutliga analyser kommer att utföras när den sista patienten slutför studien (vid 24 månaders ålder).

Motiv för studiedesignen Denna studie består av två faser: (1) prospektiv spårning av epileptogenes med hjälp av seriella vEEG-registreringar; (2) behandling av epilepsi som diagnostiserats efter kliniska eller efter elektroencefalografiska epileptiforma urladdningar. Alla TSC-spädbarn som ingår i studien samt kontrollbarn kommer att delta i fas 1, medan endast barn som diagnostiserats med epilepsi kommer att delta i fas 2. Tidpunkten för epilepsidiagnos (vid början av elektroencefalografiska epileptiforma flytningar eller kliniska anfall) kommer att vara slumpmässigt tilldelad till deltagande barn av central randomiserare och kommer att bli blind för patienternas vårdgivare och behandlande neurologer.

Identifieringen av biomarkörerna för pågående epileptogenes, såväl som avgränsningen av punkten utan återvändande, där förekomsten av kliniska anfall är oundviklig, kräver en prospektiv studie, som börjar innan de kliniska anfallen börjar. För att uppnå den kliniska användbarheten av potentiella biomarkörer bör de baseras på analys av kliniska standardtester: neuroimaging med hjälp av MRI, EEG, blodprover.

Vår studie kommer att använda de kliniska standardtesterna för att identifiera biomarkörerna för epileptogenes i neuroimagingstudier, EEG, och i blodprover hos TSC-spädbarn före och efter anfallens början, för att spåra förändringarna i uppmätta parametrar under pågående epileptogenes. Utredarna kommer att jämföra de resultat som erhållits hos enskilda patienter före uppkomsten av EEG-avvikelser, efter uppkomsten av elektroencefalografiska epileptiforma flytningar, efter kliniska anfall och vid 24 månaders ålder. För att identifiera risken för epilepsi bland TSC-patienter kommer utredarna att jämföra resultaten från patienter som utvecklar epilepsi och de som förblir epilepsifria. Vi kommer också att jämföra resultaten från TSC-barn med åldersmatchade icke-epileptiska spädbarn.

Syftet med studien är att fastställa den tidigaste möjliga punkten för att diagnostisera epilepsi hos TSC-spädbarn. Det är nu allmänt accepterat att de kliniska anfallen föregås av en fortskridande försämring av EEG. Sådan försämring ses inte hos TSC-spädbarn som inte utvecklar kliniska anfall. EEG är en standard, icke-invasiv procedur hos epileptiska barn. Därför kommer EEG att användas för att spåra epileptogenes och för att fastställa punkter för provtagning av biomarkörer. Patienter med epileptiforma flytningar på EEG-inspelningar kommer att gå in i den blinda, randomiserade delen av studien, som syftar till att jämföra effekterna av preklinisk diagnos och behandling av epilepsi kontra diagnos och behandling efter att kliniska anfall uppstått.

För att fastställa blindning av studien kommer rapporterna om vEEG-inspelningar inte att skickas till behandlande neurolog, utan endast till central randomiserare. Han kommer att ge den behandlande neurologen diagnosen epilepsi eller ingen epilepsi, utan att ge detaljer om EEG. Om diagnosen epilepsi ges kan det betyda något av följande: patienten hade kliniska anfall registrerade på videoEEG, eller hade elektroencefalografiska epileptiforma flytningar och randomiserades till en grupp som diagnostiserades med epilepsi vid den tidpunkten. På liknande sätt, om den behandlande neurologen får diagnosen ingen epilepsi hos en patient, är det inte känt om EEG var normalt, eller om patienten hade epileptiformt EEG, men randomiserades till en grupp som diagnostiserades som epilepsi vid början av kliniska anfall.

Sammantaget kommer den behandlande neurologen och patientens föräldrar/vårdgivare att bli blinda för det diagnostiska förhållningssättet hos en patient, men samtidigt kan en adekvat behandling implementeras.

Epileptiforma flytningar på EEG föregår inte bara kliniska anfall, utan speglar också förändringar i hjärnan som i sig kan orsaka neuroutvecklingsförseningar och autism hos barn. I djurmodeller visades det att epileptogenes kunde störas av antiepileptisk behandling som genomfördes innan kliniska anfall började. En nyligen genomförd studie visade att initiering av antiepileptisk behandling före debut av kliniska anfall men efter debut av epileptiforma flytningar på EEG minskade risken för mental retardation och läkemedelsresistent epilepsi. Förbättring av epilepsi genom implementering av antiepileptika innan de kliniska anfallen debuterade visades också hos nyfödda med svår hypoxisk-ischemisk encefalopati. Nuvarande riktlinjer för epilepsihantering hos TSC-patienter rekommenderar behandling av subkliniska anfall på samma sätt som standardbehandling efter debut av kliniska anfall.

Patientnumrering Varje patient kommer att identifieras i studien med kod, som kommer att tilldelas under baslinjebesöket. Denna kod kommer att vara patientens primära identifierare under hela studien. Koden kommer att bestå av platsidentifierare och sekventiellt patientnummer (till exempel: 01-001). När den väl har tilldelats kan patientens kod inte återanvändas eller ändras.

Randomiseringsprocedurer Patienter med epileptiforma flytningar på vEEG noterade före kliniska anfall kommer in i den randomiserade delen av studien. Tidpunkten för randomisering kommer inte att vara känd för den behandlande neurologen för att hålla studien blind. Central randomizer kommer att ge diagnosen av patienten till den behandlande neurologen efter varje EEG-inspelning.

Randomisering kommer att utföras som blockrandomisering stratifierad för centrum. Patienterna kommer att randomiseras i förhållandet 1:1.

Biverkningar En biverkning (AE) är en negativ förändring från patientens baslinjetillstånd som inträffar under studiens gång, oberoende av förhållandet till epilepsimetoden. Det är dock viktigt att denna studie inte testar någon prövningsprodukt, så endast de oönskade effekterna av epilepsidiagnos före eller efter uppkomsten av kliniska anfall bör betraktas som studierelaterade (och inte läkemedelsrelaterade, eftersom det inte finns någon undersökning läkemedel).

Biverkningar inkluderar inte:

• epileptiska anfall, såvida de inte förvärras på grund av sen epilepsidiagnos;
• planerade medicinska eller kirurgiska ingrepp, dvs. vaccinationer, sjukhusinläggningar relaterade till kontrollundersökningar, som kardiologiska uppföljningar etc.
• redan existerande sjukdom eller medicinskt tillstånd som inte förvärras. Dessa händelser bör dock nämnas i eCRF (i avsnittet Övrigt eller Kommentarer i respektive besöksjournal). Anfall måste rapporteras på dedikerade eCRF-sektioner. Föräldrar till patienter som upplever anfall bör uppmanas att rapportera antalet och typen av anfall dagligen och dessa data ska överföras till eCRF.

För varje AE bör relationen till studien bedömas av utredaren och rapporteras i eCRF. Om orsakssambandet mellan AE och projektet är möjligt eller säkert, måste den relevanta kommentaren inklusive motiveringen registreras på eCRF.

Allvarliga biverkningar (SAE) är alla biverkningar som uppfyller något av följande kriterier:

• dödlig
• livshotande
• kräver sjukhusvistelse eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse, med undantag för planerade sjukhusvistelser
• resulterar i bestående eller betydande funktionsnedsättning
• medicinskt signifikant eller som kräver ingripande för att förhindra något av ovanstående resultat. Alla SAE oavsett deras relation till studien måste registreras i eCRF och rapporteras till projektkoordinatorn (Sergiusz Jóźwiak, vid IPCZD) inom 48 timmar per fax: +48 22 815 74 02 eller e-post: sergiusz.jozwiak@gmail.com Samordnaren kommer att kontakta lämpliga hälsomyndigheter samt den vetenskapliga rådgivande nämnden och etikkommittén. Alla SAE måste följas tills upplösning eller stabilisering. Uppföljningsrapport måste registreras inom 30 dagar efter början av SAE eller tidigare, om möjligt, och rapporteras till studiekoordinatorn via fax eller e-post.

Datainsamling och hantering Klinisk data kommer att samlas in med hjälp av elektroniskt fallrapportformulär (eCRF). Data kommer att dokumenteras i olika källdokument och sedan matas in manuellt i eCRF av personal på studieplatsen. eCRF kommer att tillhandahållas till varje webbplats av IPCZD.

All information om studieämnen kommer att vara konfidentiell och hanteras enligt lokala regler och lagar. Specifikt krävs ett undertecknat tillstånd från patientens vårdgivare som informerar om följande:

• vilken skyddad hälsoinformation som kommer att samlas in från patienterna i denna studie
• vem som kommer att ha tillgång till den informationen och varför
• vem som kommer att använda eller avslöja den informationen
• rätten för studiesubjektets vårdgivare att återkalla sitt tillstånd för användning av deras skyddade hälsoinformation.

Patientens vårdgivare kommer att få veta att representanter för konsortiet, etiska kommittéer och tillsynsmyndigheter kan inspektera sina journaler för att verifiera den insamlade informationen. De kommer också att få veta att all personlig information som är tillgänglig för inspektionen kommer att hanteras strikt konfidentiellt och i enlighet med lokala dataskyddslagar.

Om en patients vårdgivare återkallar sitt tillstånd att använda eller att samla in skyddad hälsoinformation, kan endast information som samlats in innan tillståndet återkallades användas.

Efter avslutad studie bör alla dokument relaterade till projektet, inklusive patienternas källdata, lagras på plats i enlighet med lokala lagbestämmelser.

Övervakningsplan Övervakning kommer att utföras av monitor (CRA) vald av IPCZD, koordinerande plats. I varje deltagande centrum kommer ett övervakningsbesök att genomföras årligen.

Verifiering av källdata

• 100 % kontroll av närvaro och korrekthet av Informed Consent Forms
• 100 % kontroll av inklusions- och uteslutningskriterier

• 50 % kontroll av källdokument för följande studiedata:

  • Ålder
  • Sex
  • Diagnos TSC
  • Diagnostilldelning
  • Datum för införande
  • Resultat av MRT, EEG och neuropsykologiska tester
  • Anfallsdagbok
• 100 % kontroll av SAE och SUSAR samt verifiering av lämpliga rapporteringsprocedurer Allmän kontroll
• För varje besök på varje center kommer andelen inkludering och avhopp att rapporteras.
• För varje center kommer förekomsten och fullständigheten av utredarwebbplatsen att kontrolleras och för sponsorn kommer även rättegångens huvudfil att kontrolleras.
• För varje centrum kommer studieprocedurer att kontrolleras samt studiepersonalens förmåga att följa dessa procedurer.

Rapportering Monitorn kommer att ge en skriftlig rapport till sponsorn efter varje besök på en studieort. Denna rapport kommer att lagras av sponsorn och kommer att vara direkt tillgänglig för en revision. En studieort kommer att få en skriftlig sammanfattning av de kontrollprocedurer som har utförts och de tillhörande resultaten.

Rapporten om övervakningsbesök kommer att innehålla:

• En sammanfattning av kontrollprocedurer som utförs av monitorn
• En allmän beskrivning av kvaliteten på studieplatsen
• En sammanfattning som anger de viktigaste fynden/fakta, avvikelser och brister
• En översikt över föreslagna åtgärder och rekommendationer för att säkerställa efterlevnad av protokollet
• Den allmänna slutsatsen Sponsorn kommer att få originalen av initieringsbesöksrapporten och slutbesöksrapporten och huvudutredaren för varje plats kommer att få kopior av dessa dokument. Om tillämpligt kommer andra relevanta kontakter som överväger rättegången att bifogas som en skriftlig rapport.

Kvalitetssäkring av data eCRF och andra viktiga dokument kommer att granskas av en klinisk monitor designad av IPCZD.

Viktiga dokument inkluderar:

• undertecknade informerade samtyckesdokument för alla ämnen
• beslutet av etikkommittén tillsammans med sammansättningen av etikkommittén
• register över all kommunikation mellan utredaren och den etiska kommittén
• alla källdokument (patientjournaler, sjukhusjournaler, laboratoriejournaler, anfallsdagböcker, etc)
• andra dokument som krävs enligt lokala lagar eller GCP-riktlinjer. Data om CRF:er kommer att källverifieras under besök på plats för noggrannhet och fullständighet enligt övervakningsplanen. Besöken kommer minst att ske årligen. Det första besöket kommer att schemaläggas 12 månader efter det första besöket av den första patienten som registreras av platsen. Utredaren kommer att avsätta tillräcklig tid för sådan övervakning. Utredaren kommer också att säkerställa att monitorn får tillgång till alla ovan angivna studiedokument och har tillräckligt med utrymme för att genomföra övervakningsbesöket.

Säkerheten för patienter i studien kommer att övervakas av Independent Ethics Board med stöd av en biostatistiker utsedd av IPCZD. Den oberoende etiska nämnden kommer att utföra granskningen av säkerheten och effekten efter att 70 % av alla planerade randomiserade patienter har slutfört studien och data om deras anfallsresultat är tillgängliga.

Regler för tidigt avbrytande Den randomiserade delen av studien kan stoppas tidigt om den externa vetenskapliga rådgivande nämnden tillsammans med styrgruppen beslutar det, baserat på analysen av studiens säkerhet och/eller effektivitet. Särskilt kan studien stoppas för oacceptabel säkerhet. I det här fallet kommer alla deltagande och nya patienter endast att delta i observationsdelen av projektet.

För det andra kan studien avbrytas om någon av de jämförda epilepsimetoderna (tidig diagnos kontra diagnos efter kliniska anfall) visar tydliga fördelar i termer av anfallsresultat, vilket framgår av den interimistiska statistiska analysen. Anfallsutfallet inkluderar antalet anfallsfria patienter, antalet patienter med normaliserat EEG och antalet patienter med läkemedelsresistent epilepsi. Interimsanalysen kommer att utföras när 70 % av alla planerade randomiserade patienter slutför studien och data om deras anfallsresultat är tillgängliga. Den statistiska signifikansen av P-värdet på 0,001 vid interimsanalys som bevis för att stoppa tidigt för nytta krävs. I det här fallet kommer alla nya patienter och patienter som redan deltar i studien men som ännu inte har onormalt EEG att erbjudas det tillvägagångssätt som visade sig vara betydligt effektivare. Andra patienter som redan deltar i studien kommer att fortsätta sin behandling.

Återkallande av enskilda försökspersoner Försökspersoner kan lämna studien när som helst av vilken anledning som helst om de önskar göra det utan några konsekvenser. Utredaren/behandlande läkare kan besluta att dra en försöksperson ur studien närhelst han/hon anser att en fortsättning i prövningen skulle påverka försökspersonernas hälsa negativt. Deltagare som är under uppföljning och behandling av de samverkande centra kommer även fortsättningsvis att vara det.

Statistiska analyser Fullständig analysuppsättning omfattar alla patienter som deltar i studien, inklusive kontrollgruppen. Denna uppsättning kommer att delas in i undergrupper: kontrollgrupp, TSC-patienter med epilepsi och TSC-patienter utan epilepsi. Bland TSC-patienter med epilepsi kommer patienter med välkontrollerade anfall och patienter med läkemedelsresistent epilepsi att identifieras. I full analysuppsättning kommer blodets biomarkörer att analyseras. Den kliniska analysuppsättningen kommer att bestå av alla TSC-spädbarn som är inskrivna i studien och de kliniska biomarkörerna för epileptogenes (neuroimaging, vEEG, data från medicinsk historia) kommer att analyseras i denna uppsättning. Behandlingsanalysuppsättningen kommer att bestå av spädbarn som deltar i den randomiserade delen av studien och effektiviteten av antiepileptisk behandling med avseende på epilepsidiagnostik (elektroencefalografiska epileptiforma flytningar börjar i grupp A och kliniska anfall i grupp B) kommer att bedömas i denna uppsättning.

Interimsanalyserna kommer att utföras när 70 % av patienterna kommer att slutföra hela studien. Slutliga analyser kommer att utföras när den sista patienten slutför studien (vid 24 månaders ålder).

När det gäller kliniska utfallsmått och studiens effektmått bestämdes urvalsstorleken baserat på vår tidigare studie, där liknande parametrar bedömdes. Den statistiska analysen kommer att innehålla två typer av tester:

• kvalitativa variabler (förekomstfrekvenser) kommer att analyseras med hjälp av chi-kvadrattest
• kvantitativa variabler med användning av icke-parametriska ekvivalenser av ANOVA-tester. Effekten av dessa tester beräknades för p-nivån (alfafel) satt till 0,5, och under antagande av den balanserade fördelningen av patienter i grupperna. Som beskrivits förväntar vi oss att 60-70% av försökspersonerna kommer att få subkliniska anfall innan klinisk epilepsi börjar och därmed randomiseras till antingen A- eller B-grupp. Vi förutspår att tidig diagnos och behandling kommer att vara 50-60 % effektiv för att förhindra utveckling av kliniska anfall hos patienter som är randomiserade till grupp A. Med tanke på en uppsättning av 60 patienter, med 30 till grupp A och 30 till grupp B, är vår makt för att upptäcka denna skillnad i utvecklingen av kliniska anfall är högre än 80%. Alla beräkningar gjordes med G*Power v 3.1.3 gratisprogram, Kiel University, Tyskland.

Etiska betänkligheter

EPISTOP-projektet utformades och ska implementeras och rapporteras i enlighet med ICH Harmonized Tripartite Guidelines for Good Clinical Practice och följande EU-lagstiftning:

• EU:s stadga om de grundläggande rättigheterna 2000;
• Europeiska direktiven 95/46/EG, 2002/58/EG och 2001/20/EG.

Alla deltagare i EPISTOP kommer att respektera de etiska principer som fastställs av nationella bestämmelser och följande internationella konventioner och deklarationer:

• Helsingforsdeklarationen;
• Oviedokonventionen från CE om mänskliga rättigheter och biomedicin;
• FN:s konvention om barnets rättigheter;
• Universell förklaring om det mänskliga genomet och mänskliga rättigheter antagen av UNESCO. Denna kliniska studie har utformats, ska implementeras och rapporteras i enlighet med god klinisk sed, bestämmelserna i EU-direktiv nr 20/2001 och andra relevanta bestämmelser för att säkerställa patienternas säkerhet. Alla utredare kommer att använda ett enhetligt elektroniskt fallrapportformulär för att säkerställa kvaliteten på data som matas in i databasen, och en extern dataövervakare (Clinical Research Associate; CRA) för att övervaka studiens framsteg. Etikfrågor kommer också att övervakas av den externa vetenskapliga rådgivande nämnden och den etiska kommittén.

EPISTOP har redan godkänts av de lokala etiknämnderna vid Children's Memorial Health Institute (IPCZD), vid Universita Degli Studi Di Roma Tor Vergata (TVG) och på Fakultni Nemocnice V Motole (UHM).

Skydd av personuppgifter EPISTOP kommer att följa de principer för skydd av personuppgifter som fastställts av europeiska lagbestämmelser. Studiekoordinatorn kommer att se till att samtycke för datalagring erhålls från alla deltagare och uppgifterna kommer att användas endast om det finns samtycke för användningen. Studieämnen genetiska, epigenetiska, biokemiska, proteomiska, elektroencefalografiska, neuroimaging och andra medicinska data kommer att lagras och analyseras i en kodad/anonym form. Datahanterings- och datasäkerhetsrapporter kommer regelbundet att presenteras för Advisory Board.

Elektroniskt fallrapportformulär kommer att användas för webbaserad datainmatning. De uppgifter som läggs in i denna databas kommer att avidentifieras och endast de ansvariga forskarna kommer att ha tillgång till identifierande detaljer.

EPISTOPs samarbetskraft kräver utbyte av information och biologiskt material mellan europeiska och amerikanska partner. För WP3, WP5, WP7 kommer biologiska prover som erhållits från patienter och relevant medicinsk data att överföras mellan platser. Endast avidentifierade och kodade prover samt nödvändig medicinsk data kommer att skickas. De särskilda säkerhetsbestämmelserna för transport av biologiskt material kommer att beaktas och har beaktats vid beräkning av kostnaderna för projektet.

Deltagarna i EPISTOP och/eller deras juridiska ombud kommer att informeras om att de har rätt att när som helst återkalla sitt samtycke genom att ge utredaren skriftligt meddelande. Om samtycket avbryts kommer utredarna inte längre att använda eller avslöja någon medicinsk information om deltagaren. Att avbryta detta samtycke kommer dock inte att påverka tidigare användningar och avslöjanden och den redan befintliga deltagarens medicinska information skulle inte tas bort från studiens register.

Data som produceras i denna studie kommer att lagras på en låst, säker plats. Endast medlemmar av forskargruppen kommer att ha tillgång till denna plats. Efter avslutad forskningsstudie kommer data att bevaras så länge som krävs enligt lag och sedan förstöras enligt sjukhusets, laboratoriets eller institutets policy.

EPISTOP försäkrar att de viktigaste designelementen i projektet kommer att publiceras på dess allmänt tillgängliga webbplats. Resultaten av projektet kommer att publiceras i medicinska tidskrifter med respekt för deltagarnas personuppgiftsskydd.