Vitamin D und die Hypothese des freien Hormons

Einführung:

Vitamin D ist ein vielseitiges Signalmolekül mit einer nachgewiesenen Rolle bei der Regulierung der Kalziumhomöostase und der Knochengesundheit. Das Spektrum der Vitamin-D-Zielorgane hat sich erweitert und es wurde vermutet, dass Vitamin D das Immunsystem, endokrine Organe wie Bauchspeicheldrüse, Hoden und Eierstöcke sowie mehrere andere Organe beeinflusst (Blomberg Jensen 2014). In jüngerer Zeit wurde den chirurgischen Patienten Aufmerksamkeit geschenkt, was darauf hindeutet, dass eine Hypovitaminose D die postoperative Morbidität erhöht. (Turan A et al., Zaloga et al.). Die perioperative Literatur wird jedoch durch eine Mischung aus akuten und chronischen Erkrankungen, die auf einen chirurgischen Eingriff hinweisen, durch verschiedene Arten von chirurgischen Eingriffen und unterschiedliche Zeitpunkte der Vitamin-D-Beurteilung (vor und nach der Operation) behindert (Turan A et al. Zaloga et al.).

Vitamin-D ist ein proteingebundenes Steroidhormon und die Interpretation chirurgischer Vitamin-D-Studien erfordert Kenntnisse über die Auswirkung eines klinischen Operationstraumas per se auf die Vitamin-D-Physiologie, wie für Cortisol, Schilddrüsenhormone und andere Steroidhormone gezeigt wurde (Kehlet , Brandt, Rem). Im Gegensatz zu anderen Steroidhormonen ist Vitamin D auf einen zweistufigen Aktivierungsprozess angewiesen, bevor es den Vitamin-D-Rezeptor (VDR) binden und aktivieren kann. Zunächst durch 25-Hydroxylierung (CYP2R1) in der Leber, wodurch 25-Hydroxyvitamin D (25-OHD) entsteht. 25-OHD ist ebenfalls biologisch inaktiv, wird jedoch klinisch zur Bestimmung des Vitamin-D-Status verwendet, da der 25-OHD-Spiegel im Serum mit Rachitis, Knochengesundheit und Kalziumhomöostase verbunden ist. Zirkulierendes 25-OHD ist an Vitamin-D-bindendes Protein (DBP) gebunden (Prosser und Jones 2004). Dieser Komplex wird im Glomerulus gefiltert und anschließend durch Megalin-vermittelte Aufnahme in die Zellen der proximalen Tubuli transportiert (Nykjær 1999). Hier durchläuft 25-OHD eine 1α-Hydroxylierung (CYP27B1) und das resultierende 1,25(OH)2D3 bindet und aktiviert den Vitamin-D-Rezeptor (VDR). Die Tatsache, dass die proteingebundene Fraktion von Megalin aufgenommen wird, unterscheidet sich von der metabolischen Clearance und/oder Aktivierung anderer Steroidhormone und stellt die Frage, ob die Hypothese des freien Hormons auf das Vitamin-D-System anwendbar ist. Die Tatsache, dass Bindungsproteine ​​bei chirurgischem Stress verloren gehen, weist darauf hin, dass diese Patientengruppe ideal für die Untersuchung der Konzentrationen von Gesamthormonen im Vergleich zu freien Hormonen und möglichen sekundären Veränderungen, beispielsweise im Serum-PTH und -Kalzium aufgrund funktioneller hormoneller Aberrationen, ist.

Studienziel:

Der Zweck dieser Studie besteht darin, Veränderungen der Vitamin-D-Parameter vor, während und nach einem genau definierten elektiven chirurgischen Trauma (Knieendoprothetik) zu beschreiben und diese Veränderungen mit einem anderen Steroidhormon (Testosteron und Östrogene) zu vergleichen. Die Hypothese ist, dass es aufgrund von Veränderungen zwischen intravaskulären und extravaskulären Proteinkompartimenten während eines chirurgischen Traumas zu tiefgreifenden Veränderungen des freien und gesamten Vitamin D kommen wird.

DESIGN Dies ist eine prospektive Beobachtungsstudie

Patienten und Methoden 20 ansonsten gesunde Patienten (10 Männer und 10 Frauen) im Alter von 50–75 Jahren, die sich in der Abteilung für orthopädische Chirurgie des Hvidovre-Krankenhauses einer elektiven Knieendoprothese unterzogen. Alle Patienten werden im Schnellverfahren einer standardmäßigen Anästhesie und Analgetikabehandlung unterzogen und dürfen frühestens 48 Stunden nach der Operation entlassen werden. (Husted et al 2011) Ausschlusskriterien sind

• Einnahme von hochdosiertem Vitamin D (über 10 Mikrogramm täglich),
• schwerwiegende Komorbiditäten wie früherer Myokardinfarkt, Herz-, Nieren- oder Leberversagen, schwere rheumatologische Erkrankungen, bestehende endokrine Störungen in Schilddrüse, Bauchspeicheldrüse, Hoden, Nebenniere,
• Störungen im Zusammenhang mit dem Kalziumstoffwechsel, Hyperkalzämie,
• Granulomatöse Erkrankungen wie Wegener, Tuberkulose usw.
• Frühere oder aktuelle bösartige Erkrankung, entzündliche Darmerkrankung
• Aktuelle Einnahme von Medikamenten, die die Proteinbindung und renale Ausscheidung beeinflussen (Allopurinol, Diuretika, Hormone). immunsuppressive Therapie)
• Erhöhtes Serumkreatinin
• Nichteuropäische ethnische Zugehörigkeit

BERECHNUNG DER PROBENGRÖSSE UND STATISTIKEN In dieser Assoziationsstudie mit 20 Teilnehmern schätzen wir auf Grundlage der mit Cortisol und anderen Steroidhormonen durchgeführten Studien, dass die Kohortengröße ausreicht, um die Kinetik des Vitamin-D-Stoffwechsels nach der Operation darzustellen

SCREENING UND ZEITVERLAUF Männer und Frauen, die in der Abteilung für Orthopädie des Krankenhauses Hvidovre untersucht werden, werden auf ihre Eignung für die Studie untersucht. Diejenigen, die die Teilnahmekriterien erfüllen, werden informiert und, wenn sie damit einverstanden sind, der Studie zugewiesen. Die Studie beginnt im Januar 2015 und endet spätestens im April 2015, wenn die letzte Person eingeschlossen wurde.

Bei jeder Person wird vor der Operation und 2, 6, 24 und 48 Stunden nach der Operation eine Blutentnahme durchgeführt. Drei Wochen nach der Aufnahme wird den Patienten eine letzte Blutprobe entnommen.

Blutproben Venusblut wird präoperativ vor der i.v.-Infusion entnommen. Flüssigkeitsverabreichung, 2, 6, 24,48 Stunden und 3 Wochen postoperativ. Das Serum muss innerhalb einer Stunde eingefroren werden und wird bis zur Analyse bei minus 20 Grad Celsius gelagert.

ERGEBNISMESSUNGEN

• Primäre Endpunkte

  •Veränderungen im gesamten und berechneten freien 25-Hydroxyvitamin D und 1,25-Dihydroxyvitamin D postoperativ.

• Sekundäre Endpunkte

  • Serumkonzentrationen von Gesamtkalzium, Albumin-korrigiertem Kalzium, Phosphat, alkalischer Phosphatase, Vitamin-D-bindendem Protein und Parathormon (PTH)
  • Gesamtes und berechnetes freies Testosteron und Östradiol bei Männern bzw. Frauen.
  • Unterscheiden sich die Veränderungen der Sexualhormone von Vitamin D?
  • Gonadotopinspiegel im Serum
  • Sexabhängigkeit. Sind die Veränderungen der Vitamin-D-Verfügbarkeit geschlechtsabhängig?
  • Abhängigkeit vom präoperativen Vitamin-D-Status. Sind die Veränderungen der Vitamin-D-Verfügbarkeit vom Ausgangs-Vitamin-D-Status im Serum abhängig?
  • Änderungen der Serumkonzentrationen mutmaßlicher Regulatoren und nachgeschalteter Signale Osteocalcin, Fibroblas-Wachstumsfaktor 23 (FGF23), Osteopontin, RANKL, Osteoprotegerin (OPG), Alpha Klotho, Sclerostin und IGF-1.
  • Zeitliche Veränderungen des Serumspiegels bindender Proteine. Unterschiede für Vitamin-D-bindendes Protein, Albumin und Sexualhormon-bindendes Globulin.

ANALYSE UND INTERVENTION

Fortpflanzungshormone und Wachstumsfaktoren werden in der Abteilung analysiert. von GR, Rigshospitalet. Weitere Serumanalysen werden in der Abteilung für klinische Biochemie von Holbæk und im Aarhus Kommune Hospital analysiert

ETHIK UND NEBENWIRKUNGEN Alle Patienten müssen ihre Untersuchung vollständig abgeschlossen haben, bevor sie zur Studie eingeladen werden. Sie werden über mögliche Nebenwirkungen informiert und können die Studie jederzeit ohne Konsequenzen verlassen. Alle Teilnehmer werden 3 Wochen nach der Operation entsprechend ihrem VD-Status informiert und beraten. Diese Studie stellt bis auf die 5 perioperativen Blutproben (jeweils 8 ml, insgesamt 40 ml pro Patient) kein zusätzliches Risiko für die Patienten dar, da alles andere der klinischen Standardpraxis entspricht.

VERÖFFENTLICHUNG DER ERGEBNISSE Alle Ergebnisse, ob positiv oder negativ, werden an von Experten begutachtete wissenschaftliche Fachzeitschriften übermittelt. Es werden sukzessive Daten erhoben und in eine statistische Datenbank übertragen.