CAR-T-Zell-Immuntherapie bei MUC1-positivem solidem Tumor

Einschlusskriterien:

Männliche und weibliche Probanden mit MUC1+-Malignomen bei Patienten ohne verfügbare kurative Behandlungsoptionen, die eine begrenzte Prognose (mehrere Monate bis < 2 Jahre Überleben) mit derzeit verfügbaren Therapien haben, werden aufgenommen:

• Förderfähige Krankheiten: MUC1+ malignes Gliom des Gehirns, kolorektales Karzinom und Magenkarzinom.

  1a. Malignes Gliom des Hirnversagens nach vorangegangener Standardbehandlung Erstbehandlung des Glioblastoma multiforme; Dokumentation durch Magnetresonanztomographie (MRT) einer Intervallerhöhung des nodulären Gadolinium-Enhancements im Einklang mit einem rezidivierenden malignen Gliom, das für eine therapeutische Resektion geeignet ist; frühere pathologische Diagnose eines Grad-IV-Glioms der Weltgesundheitsorganisation (WHO);

  1b. Kolorektales Karzinom Patienten müssen ein histologisch nachgewiesenes primäres Adenokarzinom des Dickdarms oder Rektums und klinische oder pathologische Hinweise auf Fernmetastasen haben;

  1c. Magenkarzinom Histologisch bestätigtes Adenokarzinom des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder der Speiseröhre; Metastasen oder lokal fortgeschrittene Erkrankungen, die einer kurativen Operation nicht zugänglich sind.

• Patienten, die 18 Jahre oder älter sind und eine Lebenserwartung von > 12 Wochen haben müssen.
• MUC1 wird in bösartigen Geweben durch Immunhistochemie (IHC) exprimiert.
• Der Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 oder der Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ist höher als 60.
• Adäquater venöser Zugang für die Apherese oder venöse Probenahme und keine anderen Kontraindikationen für die Leukapherese.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben und alle Probandinnen müssen zustimmen, bis zu zwei Wochen nach der letzten Infusion von CAR-T-Zellen eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion gemäß den folgenden Laboranforderungen: Leukozytenzahl (WBC) ≥ 2500 c/ml, Blutplättchen ≥ 50 × 10^9/l, Hb ≥ 9,0 g/dL, Lymphozyten (LY) ≥ 0,7×10^9/L, LY% ≥ 15%, Alb ≥ 2,8g/dL, Serumlipase und -amylase < 1,5×Obergrenze des Normalwertes, Serumkreatinin ≤ 2,5mg/dL, Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase ( ALT) ≤ 5 × Obergrenze des Normalwerts, Gesamtbilirubin im Serum ≤ 2,0 mg/dL. Diese Tests müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden.
• Fähigkeit, eine informierte Zustimmung zu geben.

Ausschlusskriterien:

• Die Transduktionseffizienz der T-Zellen beträgt weniger als 30 % oder die Amplifikation der T-Zellen durch Stimulation künstlicher antigenpräsentierender Zellen (aAPC) beträgt weniger als das 5-fache.
• Schwangere oder stillende Frauen dürfen nicht teilnehmen.
• Bekannte HIV-, Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion.
• Schwerwiegende Krankheit oder medizinischer Zustand, der eine Behandlung des Patienten gemäß dem Protokoll nicht zulassen würde, einschließlich aktiver unkontrollierter Infektion, schwerer kardiovaskulärer Störungen, Gerinnungsstörungen, Atmungs- oder Immunsystem, Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen, obstruktiver/restriktiver Lungenerkrankung oder psychiatrischer oder emotionale Störungen.
• Vorgeschichte einer schweren unmittelbaren Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe, einschließlich Cyclophosphamid, Fludarabin oder Aldesleukin.
• Gleichzeitige Anwendung von systemischen Steroiden. Die kürzliche oder aktuelle Verwendung von inhalativen Steroiden ist kein Ausschlusskriterium.
• Vorherige Behandlung mit Gentherapieprodukten.
• Das Vorhandensein von instabilen oder aktiven Geschwüren oder gastrointestinalen Blutungen.
• Patienten mit vaskulärer Invasion der Pfortader oder extrahepatisch sind von dieser Studie ausgeschlossen.
• Patienten mit einer Organtransplantation in der Vorgeschichte oder die auf eine Organtransplantation warten.
• Die Patienten benötigen eine gerinnungshemmende Therapie (wie Warfarin oder Heparin).
• Die Patienten benötigen eine Langzeittherapie mit Thrombozytenaggregationshemmern (Aspirin in einer Dosis von > 300 mg/Tag; Clopidogrel in einer Dosis von > 75 mg/Tag).
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Apherese mit Strahlentherapie behandelt wurden.
• Patienten, die innerhalb von zwei Jahren eine Fludarabin- oder Cladribin-Chemotherapie erhalten.