Eine prospektive randomisierte und Phase-2-Studie für metastasierendes Melanom unter Verwendung einer adoptiven Zelltherapie mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten plus IL-2, entweder allein oder nach der Verabreichung von Pembrolizumab

-EINSCHLUSSKRITERIEN:

1. Messbares metastasierendes Melanom mit mindestens einer Läsion, die für die TIL-Generation resezierbar ist.
2. Bestätigung der Diagnose eines metastasierten Melanoms durch das Labor für Pathologie des NCI.
3. Die Patienten müssen mindestens eine vorherige Therapie gegen metastasierendes Melanom erhalten haben.
4. Patienten mit 3 oder weniger Hirnmetastasen, die einen Durchmesser von weniger als 1 cm haben und asymptomatisch sind, kommen in Frage. Läsionen, die mit stereotaktischer Radiochirurgie behandelt wurden, müssen für einen Monat nach der Behandlung klinisch stabil sein, damit der Patient in Frage kommt. Patienten mit chirurgisch resezierten Hirnmetastasen sind geeignet.
5. Mindestens 16 Jahre und kleiner oder gleich 70 Jahre.
6. Alle Teilnehmer und/oder deren Eltern oder gesetzlich bevollmächtigte Vertreter müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben. Für alle Teilnehmer unter 18 Jahren wird eine Zustimmung eingeholt.
7. Alle Teilnehmer ab 18 Jahren müssen bereit sein, eine dauerhafte Vollmacht zu unterzeichnen
8. Klinischer Leistungsstatus von ECOG 0 oder 1.
9. Patienten beider Geschlechter müssen ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie und bis zu vier Monate nach der Behandlung bereit sein, Geburtenkontrolle zu praktizieren.

10. Serologie:

    • Seronegativ für HIV-Antikörper. (Die experimentelle Behandlung, die in diesem Protokoll bewertet wird, hängt von einem intakten Immunsystem ab. Patienten, die HIV-seropositiv sind, können eine verminderte Immunkompetenz haben und sprechen daher weniger auf die experimentelle Behandlung an und sind anfälliger für ihre Toxizitäten.)
    • Seronegativ für Hepatitis-B-Antigen und seronegativ für Hepatitis-C-Antikörper. Wenn der Hepatitis-C-Antikörpertest positiv ist, muss der Patient mittels RT-PCR auf das Vorhandensein von Antigen getestet werden und HCV-RNA-negativ sein.
11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen wegen der potenziell gefährlichen Auswirkungen der Behandlung auf den Fötus einen negativen Schwangerschaftstest haben.

12. Hämatologie

    • Absolute Neutrophilenzahl größer als 1000/mm3 ohne die Unterstützung von Filgrastim
    • WBC größer oder gleich 3000/mm3
    • Thrombozytenzahl größer oder gleich 100.000/mm3
    • Hämoglobin > 8,0 g/dl

13. Chemie:

    • Serum-ALT/AST kleiner oder gleich dem 2,5-fachen der oberen Normgrenze
    • Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,6 mg/dl
    • Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,5 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von weniger als 3,0 mg/dl haben müssen.

14. Zu dem Zeitpunkt, an dem der Patient das präparative Regime erhält, müssen seit jeder vorherigen systemischen Therapie mehr als vier Wochen vergangen sein, und die Toxizitäten des Patienten müssen sich auf Grad 1 oder weniger erholt haben (mit Ausnahme von Toxizitäten wie Alopezie oder Vitiligo). (Hinweis: Patienten können

    sich in den letzten 3 Wochen kleineren chirurgischen Eingriffen unterzogen haben, solange sich alle Toxizitäten auf Grad 1 oder weniger erholt haben)

15. Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Behandlung eine fortschreitende Erkrankung nachweisen. (Hinweis: Patienten, die Tyrosinkinase-Hemmer (z. Vemurafinib) können behandelt werden, wenn sie zum Zeitpunkt der Behandlung eine stabile Erkrankung aufweisen).
16. Die Probanden müssen im Protokoll 03-C-0277 miteingeschrieben sein.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen, wegen der potenziell gefährlichen Auswirkungen der Behandlung auf den Fötus oder Säugling.
2. Jede Form von primärer Immunschwäche (z. B. schwere kombinierte Immunschwächekrankheit).
3. Gleichzeitige opportunistische Infektionen (Die experimentelle Behandlung, die in diesem Protokoll bewertet wird, hängt von einem intakten Immunsystem ab. Patienten mit verminderter Immunkompetenz sprechen möglicherweise weniger auf die experimentelle Behandlung an und sind anfälliger für ihre Toxizität).
4. Aktive systemische Infektionen (z. B. die eine antiinfektiöse Behandlung erfordern), Gerinnungsstörungen oder andere aktive schwere medizinische Erkrankungen.
5. Anamnese einer Autoimmunerkrankung der Hauptorgane
6. Gleichzeitige systemische Steroidtherapie.
7. Vorgeschichte einer schweren sofortigen Überempfindlichkeitsreaktion auf eines der in dieser Studie verwendeten Mittel.
8. Grad 3 oder 4 Immunbedingte unerwünschte Ereignisse (IRAEs) wichtiger Organe nach Behandlung mit Anti-PD-1/PD-L1.
9. Anamnese einer koronaren Revaskularisation oder ischämischer Symptome.

10. Dokumentierte LVEF von weniger als oder gleich 45 %; Hinweis: Tests sind erforderlich bei Patienten mit:

    • Alter größer oder gleich 65 Jahre alt
    • Klinisch signifikante atriale und/oder ventrikuläre Arrhythmien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie, Herzblock zweiten oder dritten Grades oder Vorgeschichte einer ischämischen Herzerkrankung, Brustschmerzen.

11. Dokumentierter FEV1 kleiner oder gleich 60 % des Sollwerts getestet bei Patienten mit:

    • Eine längere Geschichte des Zigarettenrauchens (20 pk/Jahr des Rauchens innerhalb der letzten 2 Jahre).
    • Symptome einer respiratorischen Dysfunktion
12. Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.