Bewertung der Belastungsfähigkeit und Belastungseinschränkung bei Patienten mit pulmonaler Langerhans-Zell-Histiozytose

Langerhans-Zellen sind Antigen-präsentierende Zellen der Monozyten-Makrophagen-Linie, die in verschiedenen Epithelien wie Atemwegen vorhanden sind. Die Langerhans-Zell-Histiozytose (LCH), auch Histiozytose X oder pulmonale eosinophile Granulomatose genannt, ist gekennzeichnet durch die Proliferation und Infiltration von Langerhans-Zellen in die betroffenen Organe, einschließlich Haut, Lunge, Knochen, Hypophyse, Leber, Lymphknoten und Schilddrüse.

Mehrere klinische Präsentationen wurden beschrieben. In der pädiatrischen Population sind klonale neoplastische Prozesse für akute disseminierte Formen (Letterer-Siwe-Syndrom) oder multifokale Formen (Syndrom Hand-Schüller-Christian) verantwortlich, die beide eine ungünstige Prognose haben.

Bei Erwachsenen kann LCH im Rahmen einer Multisystemerkrankung ein oder mehrere Organe betreffen. Die pulmonale Form ist normalerweise sporadisch und tritt fast ausschließlich bei Rauchern mit einer Rauchergeschichte von mindestens 20 Packungsjahren auf. Es wird angenommen, dass im Gegensatz zu systemischen Formen die Exposition gegenüber Tabakantigenen eine polyklonale Reaktion mit Rekrutierung und Akkumulation von Langerhans-Zellen im gesamten Interstitium der kleinen Atemwege hervorruft.

LCH ist eine seltene Erkrankung. Die Prävalenz von 3,4 %, die in einer Serie von 502 chirurgischen Lungenbiopsien gefunden wurde, kann unterschätzt werden, da sich viele Patienten spontan verbessern oder asymptomatisch sein können und die Diagnose auf der Grundlage radiologischer Befunde definiert wird. Die wichtigsten klinischen Merkmale sind Husten, Dyspnoe und Atemversagen. Das mittlere Diagnosealter liegt zwischen 20 und 40 Jahren. Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen, was wahrscheinlich die heutigen Rauchgewohnheiten widerspiegelt.

In der Studie von Vassallo und Kollegen betrug die mediane Überlebenszeit zwischen Diagnose und Tod bei Patienten mit LCH 12,5 Jahre, was niedriger ist als in der Allgemeinbevölkerung beschrieben. Zu den Prädiktoren für eine schlechte Prognose Zu den Prädiktoren für eine schlechtere Prognose gehören in dieser Studie ein obstruktives Muster, Lufteinschlüsse und eine Verringerung der Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität (DLCO) in Lungenfunktionstests.

Die Diagnose einer pulmonalen LCH kann durch die Kombination kompatibler klinischer und radiologischer Befunde bei rauchenden Patienten gestellt werden. In der hochauflösenden Computertomographie ist das typische Muster die Koexistenz von Zysten und Knötchen, vorwiegend in den Ober- und Mittellappen, und neigt dazu, die basalen Lungenanteile auszusparen. Darüber hinaus können interstitielle Infiltrate, retikuläre Dichten und architektonische Verzerrungsgrade gefunden werden. Die Computertomographie, wie bei anderen zystischen Lungenerkrankungen, ist nützlich, um den Krankheitsverlauf zu überwachen und das Ansprechen auf die Behandlung zu beurteilen.

In einigen Fällen kann eine histopathologische Untersuchung erforderlich sein, vorzugsweise durch chirurgische Biopsie, aber bei ausgewählten Patienten kann eine transbronchiale oder transthorakale Biopsie ausreichend sein.

In der Pathologie präsentiert sich LCH mit fokalen Veränderungen, die durch scheinbar normales Lungenparenchym getrennt sind, und einer diffusen Verteilung mit bronchiolärer Dominanz und dem Vorhandensein von Langerhans-Zellen, die in lockeren Granulomen und lymphozytischem Infiltrat organisiert sind.

Es finden sich Läsionen scheinbar unterschiedlichen Alters: Zunächst findet sich eine exzentrische Infiltration der Wände der Atembronchiolen, die eine allmähliche Zerstörung fördert. Entzündungszellen und Langerhans-Zellen sind ebenfalls vorhanden. Bei fortgeschrittener Erkrankung werden die Läsionen durch sternförmige fibrotische Narben ersetzt, die an zystische Räume unterschiedlicher Größe grenzen.

In der Elektronenmikroskopie können Birbeck-Körnchen identifiziert werden, die in mit der Krankheit assoziierten Zellen zahlreicher sind als in normalen Langerhans-Zellen. Die immunhistochemische Färbung zeigt auf der Zelloberfläche von Langerhans-Zellen Membranantigene wie S100 und CD1a - letzteres ist spezifischer - und sichert die Diagnose.

Bis zu 15 % der Lungenfunktionstests können bei Patienten mit LCH normal sein. Der früheste Befund ist ein reduzierter DLCO. Die häufigsten Änderungen sind Luftstrombehinderung und Lufteinschlüsse. Einschränkungen können in fortgeschritteneren Fällen gefunden werden. Bei 102 Patienten mit LCH, die von Vassallo und Kollegen ausgewertet wurden, betrug der mittlere DLCO 64 % des vorhergesagten Werts, und restriktive und obstruktive Störungen wurden bei 27,2 % bzw. 45,7 % aller Patienten gefunden.

Die Raucherentwöhnung ist bei der Behandlung von Patienten mit pulmonaler LCH obligatorisch, und diese isolierte Therapie führt bei der Mehrzahl der Patienten zu einer teilweisen oder vollständigen Auflösung oder Stabilisierung der Läsionen. Bei manchen Patienten können Kortikosteroide und Zytostatika wie Cladribin und Etoposid erforderlich sein. Es fehlt jedoch an belastbaren Beweisen für den Nutzen dieser Medikamente. In fortgeschrittenen Fällen sollte eine Lungentransplantation erwogen werden.

Eine extrapulmonale Beteiligung bei LCH tritt bei etwa 15 % der Erwachsenen auf und kann Knochen, Haut oder Hypophyse betreffen, was zu Diabetes insipidus führen kann. Pneumothorax ist eine der häufigsten Komplikationen der pulmonalen LCH, die bei 4-17 % der Patienten auftritt. Das Wiederauftreten eines Pneumothorax kann hoch sein, insbesondere wenn eine konservative Behandlung durchgeführt wird.

Lungengefäßbeteiligung im Zusammenhang mit LCH wird zunehmend in der Literatur diskutiert und beschrieben. Es gibt Hinweise darauf, dass sein Beitrag zur Pathophysiologie bedeutender ist als bisher angenommen. Dauriat und Kollegen fanden bei 92 % der LCH-Patienten, die für eine Lungentransplantation untersucht wurden, das Vorhandensein einer pulmonalen Hypertonie (PH).

Pulmonale Hypertonie (PH) besteht in der Beteiligung der Lungengefäße, bei der der mittlere Pulmonalarteriendruck (Mpap), gemessen durch Rechtsherzkatheter in Ruhe, größer oder gleich 25 mmHg ist. Dieses Kriterium kann angewendet werden, wenn der Lungenkapillardruck am Ende der Exspiration weniger als 15 mmHg beträgt. Beim zweiten internationalen Symposium über pulmonale Hypertonie, das 1998 in Evian (Frankreich) stattfand, wurde PH nach pathophysiologischen Grundlagen klassifiziert und in fünf Gruppen eingeteilt: 1 – pulmonale arterielle Hypertonie; 2 - im Zusammenhang mit einer Linksherzerkrankung; 3 - sekundär zu chronischer Lungenerkrankung oder Hypoxämie; 4 – chronische Lungenthromboembolie und 5 – Sonstiges. Diese Klassifizierung hatte seit 1998 bis zum fünften Symposium, das 2013 in Nizza (Frankreich) stattfand, mehrere Änderungen erfahren.

LCH ist derzeit in Gruppe 5 der PH enthalten, die multifaktorielle Ätiologien der pulmonalen Hypertonie oder solche mit noch nicht vollständig aufgeklärter Ursache enthalten.

Da LCH jedoch parenchymale Anomalien aufweist, kann PH bei dieser Krankheit sekundär zu Hypoxämie sein und gehört somit zu Gruppe 3, in der angenommen wird, dass die Umgestaltung des Parenchyms und als Folge Hypoxämie die Verringerung der Querschnittsfläche von bestimmen der Gefäße, was zur Erhöhung des pulmonalen Gefäßwiderstands beiträgt. Dieser Mechanismus erklärt, warum die überwiegende Mehrheit der Patienten mit COPD GOLD IV einen mPAP über 20 mmHg aufweist, obwohl das Fortschreiten der PH in diesen Fällen langsam ist, mit Raten von weniger als 1 mmHg pro Jahr. Bei weniger als 5 % dieser Patienten übersteigt der mPAP 40 mmHg, ein Wert, ab dem der Beitrag der kardiovaskulären Komponente zur Belastungsbegrenzung zunimmt. In Gruppe 3 ist das Vorhandensein von HP ein starker Prädiktor für die Mortalität, die direkt proportional zu mPAP ist. Bei idiopathischer Lungenfibrose (IPF) ist das Überleben umgekehrt proportional zu den Werten der forcierten Vitalkapazität.

Vaskuläre Veränderungen in entfernten Bereichen von parenchymalen Anomalien, die typisch für LCH sind, legen nahe, dass andere Mechanismen an der Pathophysiologie der Krankheit beteiligt sind, die noch aufgeklärt werden müssen. Es wird angenommen, dass die Produktion von entzündlichen Zytokinen und Wachstumsfaktoren durch aktivierte Granulome eine Umgestaltung der Lungengefäße verursacht. Darüber hinaus können Granulome Arterien direkt infiltrieren, was eine luminale Obstruktion, Fibrose und Hypertrophie der Intima und Media fördert. Fartoukh und Kollegen werteten retrospektiv 12 Lungenbiopsien von Patienten mit LCH aus und fanden bei 60 % bzw. 75 % arterielle und venuläre Veränderungen. Bei einem Drittel dieser Patienten wurde eine venookklusive Erkrankung beobachtet.

Bei Patienten mit Symptomen und Bewegungseinschränkungen, die nicht vollständig durch Parenchymanomalien erklärt werden können, was bedeutet, dass der DLCO im Vergleich zum Lungenvolumen überproportional niedrig ist, ist die vorherrschende Komponente die pulmonale arterielle Hypertonie, Gruppe 1, bei der der Nutzen einer spezifischen Therapie belegt ist. Darüber hinaus sind die bei Patienten mit HCL gefundenen Pulmonalarteriendruckwerte ähnlich wie bei Patienten der Gruppe 1. Die mPAP-Werte sind bei Patienten mit LCH höher als bei Patienten mit COPD oder IPF, die eine stärkere Beeinträchtigung des Lungenvolumens aufweisen.

Einige Berichte oder Fallserien zeigen eine symptomatische Verbesserung sowie eine Verbesserung des Überlebens, der körperlichen Belastbarkeit und der Parameter der Rechtsherzkatheterisierung nach einmaliger oder kombinierter Anwendung von pulmonalen Vasodilatatoren wie Phosphodiesterase-Hemmern (Tadalafil), Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (Bosentan) oder Analoga von Prostacyclin (Epoprostenol) bei Patienten mit LCH.

Daher ist es sehr wichtig, eine korrekte Diagnose und auch Klassifizierung der pulmonalen Hypertonie zu erstellen, um eine geeignete Behandlung zu definieren, die zu einer Verlängerung des Überlebens und einer Verbesserung der Lebensqualität nach Anwendung einer spezifischen Therapie für Patienten der Gruppe 1 führen kann. Andererseits können Nebenwirkungen und Kosten mit diesen Medikamenten bei Patienten mit PH in Gruppe 3 verhindert werden, und das Hauptaugenmerk sollte auf der Korrektur von Hypoxämie und der Behandlung von Parenchymerkrankungen liegen. Die Echokardiographie ist eine sichere und kostengünstige Screening-Methode zur Beurteilung der PH bei diesen Patienten.

Daten über die Prävalenz von PH bei Patienten mit LCH sind rar und frühere Studien schlossen nur Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung oder Patienten ein, die sich einer Untersuchung für eine Transplantation unterziehen. Eine Studie, die Patienten mit Erkrankungen unterschiedlichen Schweregrades auswertet, wird sicherlich zum Verständnis des Einflusses vaskulärer und parenchymaler Komponenten bei jedem Patienten mit LCH beitragen.