Harjoituskapasiteetin ja harjoitusrajoituksen arviointi potilailla, joilla on keuhko Langerhansin solujen histiosytoosi

Langerhans-solut ovat monosyytti-makrofagilinjan antigeeniä esitteleviä soluja, joita esiintyy erilaisissa epiteelissä, kuten hengitysteissä. Langerhansin solujen histiosytoosille (LCH), jota kutsutaan myös histiosytoosiksi X tai keuhkojen eosinofiiliseksi granulomatoosiksi, on ominaista Langerhansin solujen lisääntyminen ja tunkeutuminen sairastuneisiin elimiin, mukaan lukien iho, keuhkot, luut, aivolisäke, maksa, imusolmukkeet ja kilpirauhanen.

Useita kliinisiä esityksiä on kuvattu. Lapsiväestössä klonaaliset neoplastiset prosessit ovat vastuussa akuuteista levinneistä muodoista (Letterer-Siwen oireyhtymä) tai multifokaalisista muodoista (Syndrome Hand-Schuller-Christian), ja molemmilla on epäsuotuisa ennuste.

Aikuisilla LCH voi vaikuttaa yhteen tai useampaan elimeen multisysteemisessä sairaudessa. Keuhkomuoto on yleensä satunnainen ja sitä esiintyy lähes yksinomaan tupakoitsijoilla, joiden tupakointihistoria on ollut vähintään 20 pakkausvuotta. Uskotaan, että toisin kuin systeemiset muodot, altistuminen tupakkaantigeeneille synnyttää polyklonaalisen vasteen, jossa Langerhansin soluja kerääntyy ja kerääntyy koko pienten hengitysteiden interstitiumiin.

LCH on harvinainen sairaus. 502 kirurgisen keuhkobiopsian sarjassa löydetty 3,4 %:n esiintyvyys voidaan aliarvioida, koska monet potilaat voivat parantua spontaanisti tai olla oireettomia ja diagnoosi määritetään radiologisten löydösten perusteella. Tärkeimmät kliiniset oireet ovat yskä, hengenahdistus ja hengitysvajaus. Diagnoosin keski-ikä on 20–40 vuotta. Miehet ja naiset kärsivät yhtä lailla, mikä luultavasti heijastaa tupakointitottumusten ominaisuuksia nykyään.

Vassallon ja kollegoiden tutkimuksessa eloonjäämisajan mediaani oli 12,5 vuotta diagnoosin ja kuoleman välillä LCH-potilailla, mikä on alhaisempi kuin yleisessä väestössä kuvattu. Huonon ennusteen ennustajia Tässä tutkimuksessa huonomman ennusteen ennustajia ovat mm. obstruktiivinen kuvio, ilmaloukku ja hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetin (DLCO) väheneminen keuhkojen toimintakokeissa.

Keuhkojen LCH-diagnoosi voidaan määrittää yhdistämällä yhteensopivia kliinisiä ja radiologisia löydöksiä tupakoivilla potilailla. Korkearesoluutioisessa tietokonetomografiassa tyypillinen kuvio on kystojen ja kyhmyjen rinnakkaiselo pääasiassa ylä- ja keskilohkossa, ja se pyrkii säästämään keuhkojen tyviosia. Lisäksi voidaan löytää interstitiaalisia infiltraatteja, verkkotiheyksiä ja arkkitehtonisia vääristymiä. Tietokonetomografia, kuten muissa kystisissa keuhkosairauksissa, on hyödyllinen taudin etenemisen seurannassa ja hoitovasteen arvioinnissa.

Joissakin tapauksissa histopatologinen tutkimus voi olla tarpeen, mieluiten kirurginen biopsia, mutta transbronkiaalinen tai transthorakaalinen biopsia voi olla riittävä valituilla potilailla.

Patologiassa LCH:ssa esiintyy fokaalisia muutoksia, joita erottaa näennäisesti normaali keuhkoparenkyyma, ja diffuusi jakautuminen, jossa on keuhkoputkien valtaosa ja Langerhans-soluja, jotka ovat järjestäytyneet löysäksi granuloomiksi ja lymfosyyttiseksi infiltraatiksi.

Ilmeisesti eri-ikäisiä vaurioita löytyy: Aluksi hengityskeuhkoputkien seinämissä havaitaan eksentrinen tunkeutuminen, mikä edistää asteittaista tuhoa. Mukana on myös tulehdussoluja ja Langerhansin soluja. Pitkälle edenneessä taudissa leesiot korvaavat erikokoisia kystisiä tiloja reunustavat tähtien fibroottiset arvet.

Elektronimikroskopiassa voidaan tunnistaa Birbeck-jyväsiä, joita on enemmän tautiin liittyvissä soluissa kuin normaaleissa Langerhansin soluissa. Immunohistokemiallinen värjäys osoittaa Langerhansin solujen solupinnalla kalvoantigeenejä, kuten S100 ja CD1a - jälkimmäinen on spesifisempi - ja vahvistaa diagnoosin.

Jopa 15 % keuhkojen toimintakokeista voi olla normaaleja potilailla, joilla on LCH. Varhaisin havainto on alennettu DLCO. Yleisimmät muutokset ovat ilmavirran estäminen ja ilmansulku. Rajoitus löytyy edistyneemmistä tapauksista. Vassallon ja kollegoiden arvioimissa 102 LCH-potilaassa keskimääräinen DLCO oli 64 % ennustetusta, ja rajoittavia ja obstruktiivisia häiriöitä havaittiin vastaavasti 27,2 %:lla ja 45,7 %:lla kaikista potilaista.

Tupakoinnin lopettaminen on pakollista hoidettaessa potilaita, joilla on keuhko-LCH, ja tämä eristetty hoito määrää leesioiden osittaisen tai täydellisen paranemisen tai stabiloitumisen suurimmalla osalla potilaista. Joillakin potilailla kortikosteroidit ja sytotoksiset aineet, kuten kladribiini ja etoposidi, voivat olla tarpeen. Näiden lääkkeiden hyödyistä ei kuitenkaan ole vankkoja todisteita. Pitkälle edenneissä tapauksissa tulee harkita keuhkojensiirtoa.

LCH:n ekstrapulmonaalinen osallisuus esiintyy noin 15 %:lla aikuisista ja se voi vaikuttaa luihin, ihoon tai aivolisäkkeeseen, mikä voi aiheuttaa diabetes insipidusta. Pneumotoraksi on yksi yleisimmistä keuhkojen LCH:n komplikaatioista, jota esiintyy 4–17 prosentilla potilaista. Ilmarintakehän uusiutuminen voi olla korkea, varsinkin jos hoidetaan konservatiivista hoitoa.

LCH:hen liittyvästä keuhkovaskulaarisesta osallisuudesta on keskusteltu ja kuvattu yhä enemmän kirjallisuudessa. Todisteet viittaavat siihen, että sen vaikutus patofysiologiaan on merkittävämpi kuin aiemmin uskottiin. Dauriat ja kollegat havaitsivat keuhkoverenpainetaudin (PH) esiintymisen 92 %:lla LCH-potilaista, joille oli arvioitu keuhkonsiirto.

Keuhkoverenpainetauti (PH) koostuu keuhkoverisuoniston vaikutuksesta, jossa keskimääräinen keuhkovaltimon paine (Mpap), mitattuna oikean sydämen katetroinnilla levossa, on suurempi tai yhtä suuri kuin 25 mmHg. Tätä kriteeriä voidaan soveltaa, jos keuhkokapillaaripaine uloshengityksen lopussa on alle 15 mmHg. Toisessa kansainvälisessä pulmonaalihypertensiota käsittelevässä symposiumissa, joka pidettiin Evianissa (Ranska) vuonna 1998, PH luokiteltiin patofysiologisen perusteen mukaan ja jaettiin viiteen ryhmään: 1 - keuhkoverenpainetauti; 2 - liittyy vasemman sydämen sairauteen; 3 - sekundaarinen kroonisen keuhkosairauden tai hypoksemian vuoksi; 4 - krooninen keuhkotromboembolia ja 5 - Sekalaista. Luokittelussa oli useita muutoksia vuodesta 1998 aina viidenteen symposiumiin asti, joka järjestettiin vuonna 2013 Nizzassa (Ranska).

LCH sisältyy tällä hetkellä PH:n ryhmään 5, joka sisältää keuhkoverenpainetaudin monitekijäisiä etiologioita tai sellaisia, joiden syytä ei ole vielä täysin selvitetty.

Koska LCH:ssa on kuitenkin parenkymaalisia poikkeavuuksia, tämän taudin PH voi olla toissijaista hypoksemialle ja kuuluu siten ryhmään 3, jossa uskotaan, että parenkyyman uudelleenmuotoilu ja sen seurauksena hypoksemia määräävät poikkileikkausalan pienenemisen. verisuonet, mikä edistää keuhkojen verisuonten vastuksen lisääntymistä. Tämä mekanismi selittää, miksi suurimmalla osalla COPD GOLD IV -potilaista mPAP on yli 20 mmHg huolimatta siitä, että PH:n eteneminen näissä tapauksissa on hidasta, ja kasvunopeus on alle 1 mmHg vuodessa. Alle 5 %:lla näistä potilaista mPAP ylittää arvon 40 mmHg, josta alkaen arvo lisää sydän- ja verisuonikomponentin osuutta harjoituksen rajoittamiseen. Ryhmässä 3 HP:n esiintyminen ennustaa vahvasti kuolleisuutta, mikä on suoraan verrannollinen mPAP:iin. Idiopaattisessa keuhkofibroosissa (IPF) eloonjääminen on kääntäen verrannollinen pakotetun vitaalikapasiteetin arvoihin.

Verisuonten muutokset LCH:lle tyypillisten parenkymaalisten poikkeavuuksien kaukaisilla alueilla viittaavat siihen, että taudin patofysiologiaan liittyy muita mekanismeja, jotka on vielä selvitettävä. Uskotaan, että aktivoituneiden granuloomien aiheuttama tulehduksellisten sytokiinien ja kasvutekijöiden tuottaminen aiheuttaa keuhkojen verisuonten uudelleenmuodostumista. Lisäksi granuloomat voivat tunkeutua suoraan valtimoihin edistäen luminaalista tukkeutumista, fibroosia ja intiman ja väliaineen hypertrofiaa. Fartoukh ja kollegat arvioivat takautuvasti 12 LCH-potilaiden keuhkobiopsiaa ja löysivät valtimo- ja laskimomuutoksia vastaavasti 60 %:lla ja 75 %:lla. Kolmannella näistä potilaista on havaittu laskimotukoksen kaltaista sairautta.

Potilailla, joilla on oireita ja liikuntarajoitteisuutta, joka ei täysin selity parenkymaalisilla poikkeavuuksilla, mikä tarkoittaa suhteettoman alhaista DLCO:ta keuhkojen tilavuuteen verrattuna, vallitseva komponentti on keuhkoverenpainetauti, ryhmä 1, jossa spesifisen hoidon hyödyt on todistettu. Lisäksi HCL-potilailla havaitut keuhkovaltimopainetasot ovat samanlaisia ​​kuin ryhmän 1 potilailla. mPAP-tasot ovat korkeammat LCH-potilailla verrattuna COPD- tai IPF-potilailla, joilla on suurempi keuhkojen tilavuus.

Jotkut raportit tai tapaussarjat osoittavat oireenmukaista paranemista ja myös eloonjäämiskykyä, harjoituskykyä ja oikean sydämen katetrointiparametreja keuhkojen verisuonia laajentavien lääkkeiden, kuten fosfodiesteraasin estäjien (tadalafiili), endoteliinireseptorin antagonistien (bosentaanin) tai analogien käytön jälkeen. Prostasykliiniä (epoprostenolia) potilailla, joilla on LCH.

Siksi on erittäin tärkeää määrittää oikea diagnoosi ja myös keuhkoverenpainetaudin luokittelu sopivan hoidon määrittämiseksi, mikä voi johtaa eloonjäämisen lisääntymiseen ja elämänlaadun paranemiseen ryhmään 1 luokiteltujen potilaiden spesifisen hoidon jälkeen. Toisaalta sivuvaikutuksia ja kustannuksia näillä lääkkeillä voidaan ehkäistä ryhmään 3 kuuluvilla PH-potilailla, ja pääpaino tulee olla hypoksemian korjaamisessa ja parenkymaalisen sairauden hoidossa. Ekokardiografia on turvallinen ja kustannustehokas seulontamenetelmä PH:n arvioimiseksi näillä potilailla.

Tietoa PH:n esiintyvyydestä LCH-potilailla on niukasti, ja aiemmissa tutkimuksissa on ollut mukana vain potilaita, joilla oli pitkälle edennyt sairaus tai joita ollaan arvioimassa elinsiirtoa varten. Tutkimus, jossa arvioidaan potilaita, joilla on eri vaikeusaste, auttaa varmasti ymmärtämään verisuonten ja parenkymaalisten komponenttien vaikutusta jokaisessa LCH-potilaassa.