Gleichzeitige Dabrafenib + Trametinib mit stereotaktischer Bestrahlung bei BRAF-Mutation-positivem malignen Melanom und Hirnmetastasen

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes Melanom, das im Gehirn metastasiert und als BRAF-V600-mutiert bestimmt wurde.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• Karnofsky-Leistungsstatus von 70-100 (Anhang I).
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben.
• Vorhandensein einer messbaren Krankheit (d. h. vorhanden mit mindestens einer messbaren ZNS-Läsion gemäß RECIST 1.1).
• Vorhandensein von 1–10 Hirnmetastasen, bestätigt auf einer axialen T1-Dünnschicht-MRT-Sequenz nach Gadolinium. Der maximale Durchmesser einer einzelnen Hirnläsion sollte ≤ 4 cm und das Vorhandensein einer messbaren Läsion ≥ 1 cm betragen, basierend auf der Ausgangs-MRT des Gehirns.
• Alle ZNS-Metastasen, die für Einzelfraktions-SRS und/oder fraktionierte SRS zugänglich sind. Hämorrhagische Läsionen sind zulässig, wenn der behandelnde Radioonkologe die Läsion für eine fokale SRS geeignet hält.
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten und darf keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien aufweisen, die die Resorption verändern können, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms.

• Laborvoraussetzungen (innerhalb von 14 Tagen vor Anmeldung):

  • ANC ≥ 1,2 x 10^9/l
  • Hämoglobin ≥ 90 g/l
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/L
  • PT/INR & PTT ≤ 1,3 x ULN
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • AST und ALT ≤ 2,5 x ULN
  • Serumkreatinin oder ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (berechnet nach Cockcroft und Gault)
  • LVEF ≥ LLN (innerhalb von 28 Tagen vor Registrierung)
  • Keine vorherige Behandlung mit einem BRAF-Hemmer oder MEK-Hemmer.
  • Kein bekanntes okuläres oder primäres Schleimhautmelanom.

  • Keine vorherige systemische Krebsbehandlung innerhalb der letzten 2 Wochen vor der ersten Dosis von Dabrafenib und Trametinib. Die Patienten müssen sich von den klinischen Manifestationen der Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen systemischen Therapie erholt haben und eine angemessene Auswaschung wie folgt aufweisen: Längste einer der folgenden:

    • zwei Wochen
    • 5 Halbwertszeiten für Untersuchungsagenten
    • Standardzykluslänge von Standardtherapien
  • Eine vorherige systemische Behandlung im adjuvanten Setting ist zulässig.
  • Keine aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments wie in Abschnitt 7.2 beschrieben.
  • Keine Malignitätsanamnese mit bestätigter aktivierender RAS-Mutation zu irgendeinem Zeitpunkt.
  • Keine Vorgeschichte von Malignität außer der untersuchten Krankheit innerhalb von 3 Jahren nach Studieneinschreibung.
  • Keine leptomeningealen Metastasen oder Metastasen, die eine Kompression des Rückenmarks verursachen, die symptomatisch oder unbehandelt oder für ≥ 3 Monate nicht stabil sind. Patienten, die seit mindestens 2 Wochen eine stabile Kortikosteroiddosis erhalten oder die Kortikosteroide seit mindestens 2 Wochen abgesetzt haben, können mit Genehmigung von CCTG aufgenommen werden.
  • Keine schwerwiegenden oder instabilen Vorerkrankungen, psychiatrischen Störungen oder anderen Erkrankungen, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung der Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
  • Keine Hepatitis-B-Virus- oder Hepatitis-C-Virus-Infektion in der Vorgeschichte
  • Keine Vorgeschichte oder Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko Keine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise/Risiko eines retinalen Venenverschlusses oder einer zentralen serösen Retinopathie
  • Keine bekannte unmittelbare oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit den Studienbehandlungen, ihren Hilfsstoffen und/oder Dimethylsulfoxid verwandt sind.
  • Keine schwangeren oder stillenden Frauen.
  • Keine Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder aktiven Pneumonitis.
  • Vorhandensein von Hirnmetastasen > 4 cm im maximalen Durchmesser und/oder Vorhandensein von Hirnmetastasen von weniger als 1 cm.
  • Keine vorherige Ganzhirnbestrahlung
  • Keine Hirnstammmetastasen
  • Keine Kontraindikationen für MRT und/oder Gadolinimum-Kontrast oder stereotaktische Bestrahlung des Gehirns.