Low-Dose Weekly vs. High-Dose Cisplatin (RADIO)

Humanes Papillomavirus-bedingter Oropharynx-Krebs nimmt zu und ist heute die häufigste Indikation für LASCCHN CRT. Sie betrifft häufiger jüngere Patienten ohne andere Komorbiditäten und ist mit hohen Heilungsraten verbunden. Dies schafft ein Überlebensdilemma, da diese Patienten einen größeren und länger andauernden Einfluss von chronischen Behandlungseffekten wie Hörverlust auf ihre HRQOL erleiden. Darüber hinaus trägt diese Patientenkohorte mit größerer Wahrscheinlichkeit über einen längeren Zeitraum zur gesellschaftlichen und wirtschaftlichen Produktivität bei. Die Minimierung langfristiger Nebenwirkungen durch Strategien zur besseren Individualisierung der Behandlung wurde vom US NIH als Priorität anerkannt.

Bei pädiatrischen Krebspatienten wurde bereits über Bemühungen berichtet, Risikofaktoren für die Toxizität von Cisplatin zu identifizieren. Pussegoda und Kollegen identifizierten ein höheres Risiko für Hörverlust mit Cisplatin bei Kindern, die Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) in den Genen der Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) und Catechol-O-Methyltransferase (COMT) trugen. Die Rolle dieser Gene bei der Vorhersage des Ototoxizitätsrisikos ist jedoch sowohl mit bestätigenden als auch mit widersprüchlichen Berichten umstritten. Zwei unabhängige Studien identifizierten SNPs im Gen Acylphosphatase 2 (ACYP2) als prädiktiv für Ototoxizität bei pädiatrischen Populationen. Zusätzliche Studien haben impliziert, dass an der Disposition von Cisplatin beteiligte Arzneimitteltransporter, einschließlich des Multidrug and Toxin Extrusion Protein 1 (MATE1), mit Platinreaktionen und -toxizitäten in Verbindung gebracht werden. In-vitro-Experimente und Know-out-Studien identifizierten Cisplatin als Substrat von MATE1. Bis heute gibt es nur wenige Daten, die den Zusammenhang zwischen genetischen Faktoren und Hörverlust bei erwachsenen LASCCHN-Patienten untersuchen. Eine am LHSC in Zusammenarbeit mit Dr. Richard Kim durchgeführte prospektive Kohortenstudie untersuchte 206 erwachsene LASCCHN-Patienten, die eine CRT mit Cisplatin erhielten, und identifizierte vier unabhängige Risikofaktoren für Cisplatin-bedingten Hörverlust. Das Risiko eines Hörverlusts war bei Anwesenheit von COMT-SNPs erhöht (HR = 1,75; 95 % KI, 1,17 – 2,52), während MATE1 das Risiko reduzierte (HR = 0,46; 95 % KI, 0,26 – 0,84). Das Risiko eines Hörverlusts wurde mit Cisplatin, das in einer wöchentlichen niedrigen Dosis (LD) verabreicht wurde, im Vergleich zu einem HD-Schema reduziert. PFS und OS waren zwischen SNP-Kohorten und Patienten, die mit wöchentlichen LD-Cisplatin- und HD-Cisplatin-Schemata behandelt wurden, ähnlich. Um diese Ergebnisse zu validieren und die Vorteile für den pragmatischen Endpunkt der hörbezogenen QOL zu bestätigen, schlagen die Forscher eine prospektive randomisierte klinische Studie vor, in der HD und wöchentliches LD Cisplatin verglichen werden.

Meinungsführer wie die Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network befürworten die Verwendung von wöchentlichem LD-Cisplatin als vernünftige Alternative zu HD-Cisplatin, wenn es gleichzeitig mit einer Bestrahlung verabreicht wird. Während die am LHSC durchgeführte Studie beobachtete, dass wöchentliche LD-Patienten eine reduzierte Ototoxizität mit ähnlicher Wirksamkeit im Vergleich zu Huntington-Patienten aufwiesen, gibt es keine randomisierten Kontrollstudiendaten in LASCCHN, um diese Praxis zu unterstützen. Aktuelle Leitlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) unterstützen Huntington-Cisplatin in dieser Situation basierend auf der Stärke der Evidenz. Daher bleiben der optimale Zeitplan und die optimale Dosierung von Cisplatin bei Verabreichung als Teil einer CRT in der kurativ beabsichtigten Behandlung von Patienten mit LASCCHN ungelöst, was die klinische Ausgewogenheit dahingehend unterstützt, welches der „beste“ Ansatz ist.

Die primäre Hypothese der Forscher ist, dass LD wöchentlich Cisplatin 40 mg/m² im Vergleich zu herkömmlichem HD Cisplatin 100 mg/m² an den Tagen 1, 22 und 43 (Kontrollarm) bei LASCCHN mit einer geringeren Häufigkeit von schwerem Hörverlust und einer verbesserten hörbezogenen QOL verbunden ist Patienten, die mit CRT behandelt wurden. Darüber hinaus stellen die Forscher die Hypothese auf, dass ein erheblicher Teil des Risikos eines Cisplatin-bedingten Hörverlusts auf individuelle Unterschiede bei den pharmakogenomischen Faktoren zurückzuführen ist, die die Disposition von Cisplatin beeinflussen und die vor der Behandlung identifiziert werden konnten.