Kombination aus bipolarer Androgentherapie und Nivolumab (COMBAT-CRPC)

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage, eine unterschriebene Einverständniserklärung abzugeben.
• Männer ab 18 Jahren.
• Histologischer oder zytologischer Nachweis eines Adenokarzinoms der Prostata.

• Bekannte kastrationsresistente Erkrankung, definiert gemäß den Kriterien der Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) als:

  • Kastrierter Serum-Testosteronspiegel: ≤ 50 ng/dl (≤ 1,7 nmol/l).
  • Patienten, bei denen die anfängliche Hormontherapie fehlgeschlagen ist, entweder durch Orchiektomie oder durch Verwendung eines Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten in Kombination mit einem Antiandrogen, müssen zunächst einen Antiandrogen-Entzug durchlaufen, bevor sie in Frage kommen. Der Mindestzeitrahmen für die Dokumentation des Scheiterns des Antiandrogen-Entzugs beträgt vier Wochen.
  • Progression des prostataspezifischen Antigens (PSA) im Serum, definiert als zwei aufeinanderfolgende Anstiege des PSA-Werts gegenüber einem vorherigen Referenzwert innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Studienbehandlung, wobei jede Messung mindestens eine Woche auseinander liegt.

Oder

• Dokumentierte Knochenläsionen durch das Auftreten von ≥ 2 neuen Läsionen durch Knochenszintigraphie oder dimensional messbare metastatische Weichteilläsion, beurteilt durch CT oder MRT.

  • Absoluter PSA-Wert ≥ 2,0 ng/ml beim Screening.
  • Muss eine PSA- und / oder radiologische Progression bei MINDESTENS 1 neuartiger AR-gerichteter Therapie (Abirateronacetat, Enzalutamid) aufweisen. Ein vorheriges Chemotherapeutikum für metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs (mCRPC) ist erlaubt.
  • Eine vorherige Behandlung mit Abirateron, Enzalutamid, Bicalutamid und/oder Ketoconazol ist zulässig. Es gibt keine Begrenzung für die maximale Anzahl oder Art der vorherigen Hormontherapien.
  • Muss auf einem GnRH-Analogon gehalten werden oder sich einer Orchiektomie unterzogen haben.
  • Röntgennachweis einer metastasierten Erkrankung durch CT-Scan und Knochenscan, durchgeführt innerhalb der letzten 4 Wochen.
  • Muss eine Weichteilmetastasenläsion zur Verfügung haben, die für die Biopsieentnahme verfügbar ist, um eine Tumorgewebeanalyse durchzuführen.
  • Karnofsky Performance Status (KPS): ≥ 70 % innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung (ECOG ≤ 2).
  • Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion aufweisen, die innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung gemessen wurde, wie unten definiert:
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L
• Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/L
• Gesamtbilirubin innerhalb der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN) (bei Patienten mit Gilbert-Syndrom ist ein Gesamtbilirubin < 1,5x der institutionellen ULN akzeptabel).
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) innerhalb der institutionellen Obergrenze des Normalwerts.

• Die Teilnehmer müssen eine geschätzte Kreatinin-Clearance von ≥ 40 ml/min haben.

  • Die Teilnehmer müssen eine Lebenserwartung von ≥ 6 Monaten haben.
  • Männliche Teilnehmer und ihre Partner, die sexuell aktiv und im gebärfähigen Alter sind, müssen der Anwendung von zwei hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung in Kombination während der Dauer der Einnahme des Studienmedikaments und für 7 Monate nach der letzten Nivolumab-Dosis zustimmen, um eine Schwangerschaft zu verhindern bei einem Partner.
  • Kein Hinweis (innerhalb von 5 Jahren) auf frühere maligne Erkrankungen (außer erfolgreich behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut).

Ausschlusskriterien:

• Hat innerhalb der letzten 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine externe Strahlentherapie erhalten.
• Vorheriges orales Antiandrogen (z. Bicalutamid, Nilutamid, Enzalutamid, Apalutamid) oder Androgensynthesehemmer (z. Abirateron, Orteronel) innerhalb der letzten 2 Wochen ist nicht erlaubt. 5-Alpha-Reduktase-Hemmer-Therapie (z. Finasterid, Dutasterid) ist erlaubt, solange der Proband in den letzten 6 Monaten stabil mit Medikamenten behandelt wurde.
• Eine vorherige Behandlung mit Chemotherapie zur Behandlung von metastasiertem, hormonsensitivem Prostatakrebs ist zulässig, wenn die letzte Dosis der Chemotherapie mehr als 6 Monate vor der Aufnahme erfolgte. Darüber hinaus wird ein Chemotherapeutikum für mCRPC zugelassen.
• Patienten, die zuvor eine bipolare Androgentherapie erhalten haben (z. Testosteron, BAT) sind ausgeschlossen.
• Schmerzen aufgrund von metastasiertem Prostatakrebs, der eine Opioidtherapie erfordert.
• Patienten mit intakter Prostata UND obstruktiven Symptomen beim Urinieren sind ausgeschlossen (einschließlich Patienten mit Symptomen beim Urinieren aufgrund benigner Prostatahyperplasie (BPH)).
• Patienten, die eine Antikoagulationstherapie mit Coumadin erhalten, sind für die Studie nicht geeignet. (Patienten, die Nicht-Coumadin-Antikoagulanzien (Lovenox, Xarelto usw.) einnehmen, sind für die Studie geeignet. Patienten unter Coumadin, die vor Beginn der Studienbehandlungen auf Lovenox oder Xarelto umgestellt werden können, sind geeignet).
• Patienten mit einer Vorgeschichte eines arteriovenösen thromboembolischen Ereignisses innerhalb der letzten 12 Monate sind ausgeschlossen.
• Patienten, die gegen Sesamöl oder Baumwollsamenöl allergisch sind, sind ausgeschlossen.
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für BMS-Mitarbeiter als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum).
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 4 Wochen/28 Tagen.
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie zuvor eine systemische Behandlung mit einem Anti-Programmed Cell Death Protein (PD)-1, Anti-PD-L1, Anti-PD-L2, Anti-Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein (CTLA) erhalten haben. 4-Antikörper oder andere Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielen (z. Immuncheckpoint-Antagonisten).
• Anzeichen einer Erkrankung an Stellen oder Ausmaßen, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten einem Risiko durch eine Therapie mit Testosteron aussetzen würden (z. femorale Metastasen mit Bedenken hinsichtlich des Frakturrisikos, schwere und ausgedehnte Wirbelsäulenmetastasen mit Bedenken hinsichtlich einer Kompression des Rückenmarks, ausgedehnte Lebermetastasen).

• Gleichzeitige Anwendung anderer Antikrebsmittel oder -behandlungen, mit den folgenden Ausnahmen:

  • Laufende Behandlung mit Agonisten oder Antagonisten des lutinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LHRH), Denosumab (Prolia) oder Bisphosphonat (z. Zoledronsäure) ist erlaubt. Die laufende Behandlung sollte in einem stabilen Zeitplan gehalten werden; Wenn es jedoch medizinisch erforderlich ist, ist eine Änderung der Dosis, des Präparats oder beider erlaubt.
• Alle Behandlungsmodalitäten, die einen größeren chirurgischen Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung umfassen.
• Symptomatische Lymphknotenerkrankung, d. h. Skrotal-, Penis- oder Beinödem (≥ CTCAE-Grad 3).
• Patienten sind ausgeschlossen, wenn sie aktive bekannte Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen haben. Patienten mit Hirnmetastasen sind geeignet, wenn Metastasen behandelt wurden und mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Testosteronverabreichung kein Magnetresonanztomographie (MRT)-Hinweis auf eine Progression vorliegt. Es dürfen auch keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) für mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich sein.
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung haben (z. entzündliche Darmerkrankung, rheumatoide Arthritis, Autoimmunhepatitis, Lupus, Zöliakie). Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist.
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Zulässige Therapien umfassen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption). Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn > 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. durch Kontaktallergene verursachte Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ) ist erlaubt.
• Da bei Nivolumab die Möglichkeit einer Lebertoxizität besteht, sollten Arzneimittel mit einer Prädisposition für Hepatotoxizität bei Patienten, die mit einem Nivolumab-haltigen Regime behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden.
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie einen positiven Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper) haben, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS) getestet wurden.
• Geschichte der Allergie, um Arzneimittelkomponenten zu untersuchen.
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper.
• Anderer Primärtumor (außer CRPC), einschließlich hämatologischer Malignome, die in den letzten 5 Jahren aufgetreten sind (außer nicht-melanozytärem Hautkrebs oder niedriggradigem oberflächlichem Blasenkrebs).
• Hat basierend auf klinischen Befunden und / oder MRT eine bevorstehende oder festgestellte Rückenmarkskompression.

• Jede andere schwere Krankheit oder medizinischer Zustand, die nach Meinung des Prüfarztes dieses Protokoll unangemessen gefährlich machen würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Jede unkontrollierte schwere Infektion.
  • Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV.
  • Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa.
  • Knochenmarkdysplasie.
  • Bekannte Allergie gegen eine der untersuchten Verbindungen.
  • Unbeherrschbare Stuhlinkontinenz.
• Anhaltende Toxizitäten (> CTCAE-Grad 2) verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie, ausgenommen Alopezie.
• Geringes medizinisches Risiko aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 6 Monaten) aufgetretener Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung oder jede psychiatrische Störung, die das Einholen einer Einverständniserklärung verbietet.