Połączenie dwubiegunowej terapii androgenowej i niwolumabu (COMBAT-CRPC)

Kryteria przyjęcia:

• Chętny i zdolny do wyrażenia świadomej, podpisanej zgody.
• Mężczyźni w wieku 18 lat i starsi.
• Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie gruczolakoraka prostaty.

• Znana choroba oporna na kastrację, zdefiniowana zgodnie z kryteriami Grupy Roboczej ds. Raka Prostaty 3 (PCWG3) jako:

  • Stężenie kastrowanego testosteronu w surowicy: ≤ 50 ng/dl (≤ 1,7 nmol/l).
  • Pacjenci, u których początkowa terapia hormonalna zakończyła się niepowodzeniem, albo przez orchiektomię, albo przez zastosowanie agonisty hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) w połączeniu z antyandrogenem, muszą najpierw przejść przez odstawienie antyandrogenu, zanim zostaną zakwalifikowani. Minimalne ramy czasowe do udokumentowania niepowodzenia odstawienia antyandrogenów wyniosą cztery tygodnie.
  • Progresja stężenia swoistego antygenu prostaty (PSA) w surowicy zdefiniowana jako dwa kolejne wzrosty PSA w stosunku do poprzedniej wartości referencyjnej w ciągu 6 miesięcy od pierwszego badania, każdy pomiar w odstępie co najmniej jednego tygodnia.

Lub

• Udokumentowane zmiany kostne poprzez pojawienie się ≥ 2 nowych zmian w scyntygrafii kości lub wymiarowo mierzalnej zmiany przerzutowej do tkanek miękkich ocenianej za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego.

  • Bezwzględne PSA ≥ 2,0 ng/ml podczas badania przesiewowego.
  • Musi mieć PSA i/lub progresję radiograficzną w CO NAJMNIEJ 1 nowej terapii celowanej AR (octan abirateronu, enzalutamid). Dozwolony będzie jeden wcześniejszy środek do chemioterapii przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację (mCRPC).
  • Dozwolone jest wcześniejsze leczenie abirateronem, enzalutamidem, bikalutamidem i/lub ketokonazolem. Nie ma ograniczeń co do maksymalnej liczby lub rodzajów otrzymanych wcześniej terapii hormonalnych.
  • Musi być podtrzymywany na analogu GnRH lub przejść orchiektomię.
  • Radiograficzne dowody przerzutów za pomocą tomografii komputerowej i scyntygrafii kości wykonane w ciągu ostatnich 4 tygodni.
  • Musi mieć dostępną zmianę przerzutową w tkance miękkiej do pobrania do biopsji w celu przeprowadzenia analizy tkanki guza.
  • Status sprawności Karnofsky'ego (KPS): ≥ 70% w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (ECOG ≤ 2).
  • Uczestnicy muszą mieć normalną czynność narządów i szpiku kostnego mierzoną w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, zgodnie z poniższą definicją:
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni.
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l
• Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9/l
• Stężenie bilirubiny całkowitej mieści się w górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce (GGN) (u pacjentów z zespołem Gilberta dopuszczalna jest bilirubina całkowita < 1,5x ULN w placówce).
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)) / aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy) w górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce.

• Uczestnicy muszą mieć oszacowany klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min.

  • Uczestnicy muszą mieć oczekiwaną długość życia ≥ 6 miesięcy.
  • Uczestnicy płci męskiej i ich partnerzy, którzy są aktywni seksualnie i mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji przez cały okres przyjmowania badanego leku i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu w celu zapobiegania ciąży w partnerze.
  • Brak dowodów (w ciągu 5 lat) wcześniejszych nowotworów złośliwych (z wyjątkiem skutecznie leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry).

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymał radioterapię wiązką zewnętrzną w ciągu ostatnich 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Wcześniejsze doustne antyandrogeny (np. bikalutamid, nilutamid, enzalutamid, apalutamid) lub inhibitor syntezy androgenów (np. abirateron, orteronel) w ciągu ostatnich 2 tygodni jest niedozwolone. Terapia inhibitorem 5-alfa reduktazy (np. finasteryd, dutasteryd) jest dozwolone, o ile pacjent był stabilny na lekach przez ostatnie 6 miesięcy.
• Dozwolone jest wcześniejsze leczenie chemioterapią w leczeniu hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli ostatnia dawka chemioterapii była większa niż 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Ponadto dozwolony będzie jeden środek do chemioterapii dla mCRPC.
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni dwubiegunową terapią androgenową (np. testosteron, BAT) są wykluczone.
• Ból spowodowany przerzutowym rakiem gruczołu krokowego wymagający leczenia opioidami.
• Pacjenci z zachowaną prostatą ORAZ objawami niedrożności dróg moczowych są wykluczeni (co obejmuje pacjentów z objawami moczowymi związanymi z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH)).
• Pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe preparatem Coumadin nie kwalifikują się do badania. (Pacjenci stosujący antykoagulanty inne niż kumadyny (Lovenox, Xarelto itp.) kwalifikują się do badania. Kwalifikują się pacjenci przyjmujący Coumadin, których można zmienić na Lovenox lub Xarelto przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania).
• Wykluczeni są pacjenci, u których w ciągu ostatnich 12 miesięcy wystąpił tętniczo-żylny incydent zakrzepowo-zatorowy.
• Pacjenci uczuleni na olej sezamowy lub olej z nasion bawełny są wykluczeni.
• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu BMS, jak i personelu ośrodka badawczego).
• Udział w innym badaniu klinicznym badanego produktu w ciągu ostatnich 4 tygodni/28 dni.
• Należy wykluczyć pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni ogólnoustrojowo białkiem anty-programowanej śmierci komórkowej (PD)-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-cytotoksycznym białkiem związanym z limfocytami T (CTLA)- 4 lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego (np. antagoniści immunologicznych punktów kontrolnych).
• Dowody na chorobę w miejscach lub stopniu, które w opinii badacza naraziłyby pacjenta na ryzyko terapii testosteronem (np. przerzuty do kości udowej z obawą o ryzyko złamań, ciężkie i rozległe przerzuty do kręgosłupa z obawą o ucisk na rdzeń kręgowy, rozległe przerzuty do wątroby).

• Jednoczesne stosowanie innych środków lub terapii przeciwnowotworowych, z następującymi wyjątkami:

  • Trwające leczenie agonistami lub antagonistami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH), denosumabem (Prolia) lub bisfosfonianami (np. kwas zoledronowy) jest dozwolone. Trwające leczenie powinno być prowadzone według stałego schematu; jednakże, jeśli jest to wymagane medycznie, dozwolona jest zmiana dawki, związku lub obu.
• Wszelkie metody leczenia obejmujące poważną operację w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Objawowa choroba węzłów chłonnych, tj. obrzęk moszny, prącia lub nóg (stopień 3. ≥ CTCAE).
• Pacjenci są wykluczeni, jeśli mają aktywne znane przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli przerzuty były leczone i nie ma dowodu progresji metodą rezonansu magnetycznego (MRI) przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia iw ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki testosteronu. Nie może być również wymagane stosowanie immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów (> 10 mg/dzień równoważnych prednizonowi) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku.
• Należy wykluczyć pacjentów, u których występuje czynna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna (np. nieswoiste zapalenie jelit, reumatoidalne zapalenie stawów, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń, celiakia). Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego.
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Dozwolone terapie obejmują miejscowe, do oczu, dostawowe, donosowe i wziewne kortykosteroidy (o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów są dozwolone, nawet jeśli > 10 mg/dobę odpowiada prednizonowi. Krótki kurs kortykosteroidów profilaktycznie (np. alergia na barwnik kontrastowy) lub w leczeniu chorób nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana alergenem kontaktowym).
• Ponieważ niwolumab może uszkadzać wątrobę, leki predysponujące do hepatotoksyczności należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych według schematu zawierającego niwolumab.
• Pacjenci powinni zostać wykluczeni, jeśli mają pozytywny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV) wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję.
• Należy wykluczyć pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Historia alergii do badania składników leku.
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
• Inny guz pierwotny (inny niż CRPC), w tym nowotwór hematologiczny występujący w ciągu ostatnich 5 lat (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry lub powierzchownego raka pęcherza moczowego o niskim stopniu złośliwości).
• Ma zbliżający się lub ustalony ucisk rdzenia kręgowego na podstawie wyników badań klinicznych i/lub MRI.

• Każda inna poważna choroba lub schorzenie, które w opinii badacza uczyniłyby ten protokół nieuzasadnionym niebezpiecznym, w tym między innymi:

  • Każda niekontrolowana poważna infekcja.
  • Niewydolność serca Klasa III lub IV wg New York Heart Association (NYHA).
  • Choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego.
  • Dysplazja szpiku kostnego.
  • Znana alergia na którykolwiek z badanych związków.
  • Niekontrolowane nietrzymanie stolca.
• Utrzymująca się toksyczność (> stopień 2 wg CTCAE) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia.
• Niskie ryzyko medyczne spowodowane poważnym, niekontrolowanym zaburzeniem medycznym, niezłośliwą chorobą ogólnoustrojową lub aktywną, niekontrolowaną infekcją. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 6 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane duże napady padaczkowe, rozległą śródmiąższową obustronną chorobę płuc lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne uniemożliwiające uzyskanie świadomej zgody.