A bipoláris androgénterápia és a nivolumab kombinációja (COMBAT-CRPC)

Bevételi kritériumok:

• Hajlandó és képes aláírt, tájékozott beleegyezést adni.
• Férfiak 18 évesnél idősebbek.
• A prosztata adenokarcinóma szövettani vagy citológiai bizonyítéka.

• Ismert kasztráció-rezisztens betegség, amelyet a Prosztatarák Munkacsoport 3 (PCWG3) kritériumai szerint határoztak meg:

  • A kasztrált szérum tesztoszteron szintje: ≤ 50 ng/dL (≤ 1,7 nmol/L).
  • Azoknak az alanyoknak, akiknél a kezdeti hormonterápia sikertelen volt, akár orchiectomiával, akár gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonistával és antiandrogénnel kombinálva, először antiandrogén-megvonáson kell átjutniuk, mielőtt alkalmassá válnának. Az antiandrogén-elvonás sikertelenségének dokumentálására négy hét a minimális időkeret.
  • A szérum prosztataspecifikus antigén (PSA) progresszióját a PSA két egymást követő növekedéseként határozták meg az előző referenciaértékhez képest az első vizsgálati kezelést követő 6 hónapon belül, minden mérés között legalább egy hét különbséggel.

Vagy

• Dokumentált csontléziók ≥ 2 új elváltozás csontszcintigráfiával vagy méretben mérhető lágyszöveti metasztatikus elváltozás CT-vel vagy MRI-vel értékelve.

  • Abszolút PSA ≥ 2,0 ng/ml a szűréskor.
  • LEGALÁBB 1 új AR célzott terápia (abirateron-acetát, enzalutamid) során PSA-val és/vagy radiográfiai progresszióval kell rendelkeznie. Egy korábbi kemoterápiás szer a metasztatikus kasztráció-rezisztens prosztatarák (mCRPC) kezelésére engedélyezett.
  • Előzetes abirateronnal, enzalutamiddal, bikalutamiddal és/vagy ketokonazollal végzett kezelés megengedett. Nincs korlátozva a korábban kapott hormonterápiák maximális száma vagy típusa.
  • GnRH analógon kell tartani, vagy orchiectomián kell átesni.
  • A metasztatikus betegség radiográfiás bizonyítéka CT-vizsgálattal és csontvizsgálattal, az előző 4 héten belül.
  • A daganatszövet elemzéséhez rendelkezésre kell állnia egy lágyszöveti áttétes léziónak a biopsziás gyűjtéshez.
  • Karnofsky Performance Status (KPS): ≥ 70% a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 14 napon belül (ECOG ≤ 2).
  • A résztvevőknek normál szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiakban meghatározott vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül:
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl vérátömlesztés nélkül az elmúlt 28 napban.
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l
• Thrombocytaszám ≥ 100 x 10^9/L
• A teljes bilirubin a normál intézményi felső határán (ULN) belül van (Gilbert-szindrómás betegeknél a teljes bilirubin < 1,5-szerese az intézményi felső határértéknek).
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxaloecetsav transzamináz (SGOT)) / alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamin-piruvát transzamináz (SGPT)) a normál intézményi felső határán belül.

• A résztvevők becsült kreatinin-clearance-ének ≥ 40 ml/percnek kell lennie.

  • A résztvevők várható élettartama legalább 6 hónap.
  • A szexuálisan aktív és fogamzóképes férfi résztvevőknek és partnereiknek bele kell egyeznie két rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma kombinációs alkalmazásába a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt és a terhesség megelőzése érdekében az utolsó nivolumab adag után 7 hónapig. egy partnerben.
  • Nincs bizonyíték (5 éven belül) korábbi rosszindulatú daganatokra (kivéve a sikeresen kezelt bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinómát).

Kizárási kritériumok:

• A vizsgálati kezelés megkezdése előtti utolsó 2 hétben külső sugárterápiában részesült.
• Korábbi orális antiandrogén (pl. bikalutamid, nilutamid, enzalutamid, apalutamid) vagy androgénszintézis-gátló (pl. abirateron, orteronel) az elmúlt 2 héten belül nem megengedett. 5-alfa-reduktáz inhibitor terápia (pl. finaszterid, dutaszterid) megengedett, feltéve, hogy az alany az elmúlt 6 hónapban stabil gyógyszert kapott.
• Előzetes kemoterápiás kezelés a metasztatikus hormonérzékeny prosztatarák kezelésére megengedett, ha a kemoterápia utolsó adagja több mint 6 hónappal a felvétel előtt volt. Ezen túlmenően egy mCRPC kemoterápiás szer engedélyezhető.
• Azok a betegek, akik korábban bipoláris androgénterápiában részesültek (pl. tesztoszteron, BAT) kizártak.
• Az opioid terápiát igénylő metasztatikus prosztatarák okozta fájdalom.
• Az ép prosztatával ÉS húgyúti obstruktív tünetekkel rendelkező betegek nem tartoznak ide (ide tartoznak a jóindulatú prosztata hiperplázia (BPH) vizeletürítési tüneteivel rendelkező betegek is).
• A Coumadinnal véralvadásgátló kezelésben részesülő betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban. (A nem kumadin antikoagulánsokat (Lovenox, Xarelto stb.) szedő betegek alkalmasak a vizsgálatra. Azok a Coumadin-kezelésben részesülő betegek, akik a vizsgálati kezelések megkezdése előtt átállíthatók Lovenoxra vagy Xarelto-ra, jogosultak lesznek).
• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében az elmúlt 12 hónapban arteriovenosus thromboemboliás esemény szerepelt, nem tartoznak ide.
• A szezámmagolajra vagy gyapotmagolajra allergiás betegek kizárva.
• A vizsgálat tervezésében és/vagy lebonyolításában való részvétel (mind a BMS személyzetére és/vagy a vizsgálat helyszínén dolgozókra egyaránt vonatkozik).
• Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati termékkel az elmúlt 4 hét/28 nap során.
• Azokat a betegeket ki kell zárni, akik korábban szisztémás kezelésben részesültek programozott sejthalál fehérje (PD)-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-citotoxikus T-limfocitákhoz kapcsolódó fehérje (CTLA)-val. 4 antitest, vagy bármely más antitest vagy gyógyszer, amely specifikusan a T-sejt kostimulációt vagy az immunellenőrzési útvonalakat célozza meg (pl. immunellenőrző pont antagonisták).
• Bizonyíték a betegségre olyan helyeken vagy kiterjedésben, amelyek a vizsgáló véleménye szerint a tesztoszteron-terápia veszélyének tennék ki a beteget (pl. femorális áttétek a törés kockázata miatt, súlyos és kiterjedt gerincáttétek a gerincvelő kompressziója miatt, kiterjedt májmetasztázisok).

• Más rákellenes szerek vagy kezelések egyidejű alkalmazása, a következő kivételekkel:

  • Folyamatos kezelés leutinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) agonistákkal vagy antagonistákkal, denosumabbal (Prolia) vagy biszfoszfonáttal (pl. zoledronsav) megengedett. A folyamatban lévő kezelést stabil ütemezésben kell tartani; azonban, ha orvosilag szükséges, az adag, a vegyület vagy mindkettő megváltoztatása megengedett.
• Bármilyen kezelési mód, amely nagy műtétet foglal magában a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül.
• Tünetekkel járó csomóbetegség, azaz herezacskó-, pénisz- vagy lábödéma (≥ CTCAE 3. fokozat).
• Kizárják azokat a betegeket, akiknek ismert aktív agyi vagy leptomeningeális metasztázisai vannak. Az agyi áttétekkel rendelkező alanyok alkalmasak arra, hogy a metasztázisokat kezelték, és a kezelés befejezése után legalább 4 hétig és az első tesztoszteron adag beadását megelőző 28 napon belül nincs mágneses rezonancia képalkotás (MRI) bizonyíték a progresszióra. Szintén nem szükséges a szisztémás kortikoszteroidok immunszuppresszív dózisa (>10 mg/nap prednizon egyenérték) legalább 2 hétig a vizsgálati gyógyszer beadása előtt.
• A betegeket ki kell zárni, ha aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegségük van (pl. gyulladásos bélbetegség, rheumatoid arthritis, autoimmun hepatitis, lupus, cöliákia). Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapotból eredő reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotok esetén engedélyezett a beiratkozás.
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek olyan állapotuk van, amely szisztémás kortikoszteroid (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszeres kezelést igényel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedett az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi 10 mg prednizon ekvivalens feletti mellékvese-pótló dózisok alkalmazása.
• Az engedélyezett terápiák közé tartoznak a helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidok (minimális szisztémás felszívódással). A szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás helyettesítő dózisai megengedettek, még akkor is, ha > 10 mg/nap prednizon ekvivalens. Egy rövid kortikoszteroid kúra profilaxis céljából (pl. kontrasztfesték allergia) vagy nem autoimmun állapotok kezelésére (pl. kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció) megengedett.
• Mivel a nivolumab májtoxicitást okozhat, a hepatotoxicitásra hajlamos gyógyszereket óvatosan kell alkalmazni a nivolumab tartalmú kezelésben részesülő betegeknél.
• A betegeket ki kell zárni, ha a hepatitis B vírus felületi antigénje (HBV sAg) vagy a hepatitis C vírus ribonukleinsav (HCV antitest) pozitív tesztje akut vagy krónikus fertőzésre utal.
• A betegeket ki kell zárni, ha ismert, hogy a kórelőzményükben pozitív volt a humán immunhiány vírus (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma (AIDS).
• A vizsgált gyógyszerkomponensekre adott allergia története.
• Bármely monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció anamnézisében.
• Egyéb primer daganat (a CRPC kivételével), beleértve az elmúlt 5 évben jelenlévő hematológiai rosszindulatú daganatot (kivéve a nem melanómás bőrrákot vagy az alacsony fokú felületes hólyagrákot).
• A klinikai leletek és/vagy MRI alapján küszöbön álló vagy megállapított gerincvelő-kompressziója van.

• Bármilyen más súlyos betegség vagy egészségügyi állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint indokolatlanul veszélyessé tenné ezt a jegyzőkönyvet, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • Bármilyen ellenőrizetlen súlyos fertőzés.
  • Szívelégtelenség New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztály.
  • Crohn-betegség vagy fekélyes vastagbélgyulladás.
  • Csontvelő diszplázia.
  • Ismert allergia a vizsgált vegyületek bármelyikére.
  • Kezelhetetlen széklet inkontinencia.
• Korábbi rákterápia által okozott tartós toxicitások (> CTCAE 2. fokozat), az alopecia kivételével.
• Alacsony egészségügyi kockázat súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatt. Példák, de nem kizárólagosan, a kontrollálatlan kamrai aritmia, a közelmúltban (6 hónapon belül) átélt szívizominfarktus, kontrollálatlan súlyos rohamzavar, kiterjedt intersticiális kétoldali tüdőbetegség vagy bármely olyan pszichiátriai rendellenesség, amely megtiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését.