Fibrate bei pädiatrischer Cholestase

Cholestatische Lebererkrankungen umfassen ein Spektrum hepatobiliärer Erkrankungen unterschiedlicher Genese, die durch eine gestörte hepatozelluläre Gallensekretion gekennzeichnet sind, was zu einer Akkumulation von Gallensäuren, Bilirubin und Cholesterin führt. Dies könnte zu unterschiedlichen klinischen Merkmalen führen, einschließlich Pruritus, Malabsorption und Vitaminmangel mit anschließender Gerinnung Erkrankungen und Knochenerkrankungen. Die Persistenz der Cholestase führt zu einer Gallenfibrose, die zu einer Leberzirrhose und einer Lebererkrankung im Endstadium führen kann.

Kernrezeptoren (NRs) regulieren Liganden-aktivierte Transkriptionsfaktor-Netzwerke von Genen für die Eliminierung und Entgiftung potenziell toxischer Gallenbestandteile, die sich bei Cholestase ansammeln. Die Aktivierung mehrerer NRs moduliert auch Fibrogenese, Entzündung und Karzinogenese als Folgeerscheinungen der Cholestase. Daher stellen sie attraktive Ziele für die Pharmakotherapie von cholestatischen Störungen dar.

Mehrere bereits verfügbare Medikamente können ihre günstigen Wirkungen bei Cholestase über NR-Aktivierung ausüben, z. B. Ursodeoxycholsäure über Glucocorticoidrezeptor und Pregnan-X-Rezeptor und Rifampicin über Pregnan-X-Rezeptor. Leider reagieren einige Patienten möglicherweise nicht auf diese Medikamente.

Fibrate, Serum-Lipid-senkende Medikamente, haben eine stimulierende Wirkung auf den Proliferator-aktivierten Rezeptor alpha. Es ist ein Kernrezeptor mit einer integralen Rolle bei der Homöostase der Galle. Mehrere Fallberichte und Pilotstudien haben die Wirksamkeit von Fibraten bei der Verringerung von Serum-Biomarkern für Cholestase und Leberfunktionsstörungen bei Patienten mit unvollständigem Ansprechen auf eine Ursodeoxycholsäure-Monotherapie gezeigt. Diese Ergebnisse sind von Interesse, da Fibrate als Zusatztherapie bei chronischen cholestatischen Lebererkrankungen zunehmend Beachtung finden.