Ocrelizumab zur Vorbeugung klinischer Multipler Sklerose bei Personen mit radiologisch isolierter Erkrankung. (CELLO)

Einschlusskriterien für das Screening:

• Alter 18-40
• Keine vorherige Exposition gegenüber langfristigen immunmodulatorischen Medikamenten

• Einer der folgenden:

  • Familienmitglied ersten Grades einer Person mit klinisch eindeutiger MS, bei der während einer MRT-Voruntersuchung ZNS-Läsionen festgestellt wurden, die die McDonald-2017-Kriterien für DIS erfüllen.
  • Etablierte RIS-Diagnose (d. h. ZNS-Läsionen im Einklang mit MS, die die Kriterien von McDonald 2017 für DIS erfüllen), die entweder innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert wurden oder bekanntermaßen eine Häufung von ZNS-Läsionen innerhalb der letzten 5 Jahre hatten.

Einschlusskriterien für die Randomisierung:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung
2. 18-40 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung
3. Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und das Studienprotokoll einzuhalten
4. ZNS-Läsionen im Einklang mit MS, die die Kriterien von McDonald 2017 für DIS erfüllen
5. RIS-Diagnose gestellt innerhalb der letzten 5 Jahre ODER mit bekannter Häufung von ZNS-Läsionen innerhalb der letzten 5 Jahre
6. Während der serologischen Abklärung für MS-Nachahmer wurde keine alternative Diagnose aufgestellt

7. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder eine Verhütungsmethode mit einer Versagerrate von < 1 % pro Jahr oder eine Barrieremethode mit Spermizidzusatz anzuwenden. Die Empfängnisverhütung muss für die Dauer der Studienbehandlung und für mindestens 24 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung fortgesetzt werden.

   • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 Monate ununterbrochen Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (Entfernung der Eierstöcke und/ oder Gebärmutter)
   • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, etablierte hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Kupfer-Intrauterinpessaren.
   • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.
   • Beispiele für Barrieremethoden, die durch die Verwendung von Spermizid ergänzt werden, sind Kondome für Männer oder Frauen, Kappen, Diaphragmen oder Schwämme.

Ausschlusskriterien:

1. Unverträglichkeit gegenüber gadoliniumhaltigem Kontrastmittel
2. Kontraindikationen für MRT
3. >5 Jahre radiologische Stabilität seit dem ersten bekannten anormalen MRT bei Patienten, bei denen zuvor RIS diagnostiziert wurde
4. Vorgeschichte von remittierenden klinischen Symptomen im Einklang mit MS, die > 24 Stunden vor der ZNS-Bildgebung andauerten und Anomalien aufzeigten, die auf MS hindeuteten
5. ZNS-MRT-Anomalien werden besser durch einen anderen Krankheitsprozess erklärt

6. Infektionsbedingt

   • Bekanntes Vorhandensein einer wiederkehrenden oder chronischen Infektion (z. B. HIV, Syphilis, Tuberkulose)
   • Vorgeschichte einer rezidivierenden Aspirationspneumonie, die eine Antibiotikatherapie erforderte
   • Anamnese oder bekannte Anwesenheit von infektiösen Ursachen der Myelopathie (z. B. Syphilis, Lyme-Borreliose, HTLV-1, Herpes-Zoster-Myelopathie)
   • Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle Infektion oder andere Infektion (einschließlich Tuberkulose oder atypische mykobakterielle Erkrankung, aber ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten) oder eine größere Infektionsepisode, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Behandlung mit IV-Antibiotika innerhalb von 4 Wochen vor dem Basisbesuch erfordert oder orale Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor dem Basisbesuch

7. Krebsbezogen

   • Vorgeschichte von Krebs, einschließlich solider Tumore und hämatologischer Malignome (außer Basalzellen, In-situ-Plattenepithelkarzinomen der Haut und In-situ-Karzinomen des Gebärmutterhalses oder der Gebärmutter, die exzidiert und mit dokumentierten sauberen Rändern der Pathologie behoben wurden)

8. Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während der Behandlungsphase und 6 Monate nach der letzten Infusion des Studienmedikaments schwanger zu werden

   • Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation ein negatives Serum- oder Urin-Schwangerschaftstestergebnis haben.

9. Andere Erkrankungen

   • Vorgeschichte oder derzeit aktive primäre oder sekundäre Immunschwäche
   • Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf humanisierte oder murine monoklonale Antikörper
   • Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb von 24 Wochen vor der Einschreibung
   • Vorgeschichte oder bekanntes Vorhandensein von systemischen Autoimmunerkrankungen in Verbindung mit systemischen Symptomen (z. B. Lupus, Anti-Phospholipid-Antikörper-Syndrom, Sjögren-Syndrom, Morbus Behçet)
   • Jede Begleiterkrankung, die im Verlauf der Studie eine chronische Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva erfordern kann
   • Signifikante, unkontrollierte Erkrankung, wie in AMA-Richtlinien oder ähnlich definiert, wie kardiovaskulär (einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz - NYHA-Grad 3 oder 4, Herzrhythmusstörungen), unkontrollierter Bluthochdruck, pulmonale (einschließlich chronisch obstruktive Lungenerkrankung), renale, hepatische, endokrine ( einschließlich unkontrolliertem Diabetes mellitus), Magen-Darm- oder anderen signifikanten Erkrankungen

   • Bekanntes Vorhandensein oder Vorgeschichte anderer neurologischer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden:

     • Progressive multifokale Leukoenzephalopathie, ZNS- oder Rückenmarkstumor, mögliche metabolische Ursachen der Myelopathie (z. B. unbehandelter Vitamin-B12-Mangel)
     • Vorgeschichte einer genetisch vererbten progressiven degenerativen Störung des ZNS (z. B. erbliche Paraparese; mitochondriale Enzephalopathie, Laktatazidose und schlaganfallähnliche Episoden [MELAS])
     • Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD)
     • Ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen (z. B. Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke) oder Ischämie des Rückenmarks
     • Schweres, klinisch signifikantes Hirn- oder Rückenmarktrauma (z. B. Gehirnkontusion, Rückenmarkskompression)
     • Noch nicht durch eine Behandlung kontrollierte Psychose

10. Drogenbezogen

    • Systemische, hochdosierte Kortikosteroidtherapie innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening
    • Kontraindikationen oder Unverträglichkeit gegenüber oralen oder intravenösen Kortikosteroiden, einschließlich intravenös verabreichtem Methylprednisolon, gemäß Länderetikett, einschließlich Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Behandlungsarzneimittels

11. Vorheriger Kontakt mit immunmodulatorischen Medikamenten und/oder DMT

    • Vorherige Behandlung mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie für MS, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Interferon (IFN-β-1a (Avonex, Rebif), IFN-β-1b (Betaseron/Betaferon), Glatirameracetat, Dimethylfumarat (DMF; Tecfidera), Diroximelfumarat (Vumerity) Fingolimod (Gilenya) oder Siponimod (Mayzent), Ozanimod (Zeposia) Natalizumab (Tysabri), Alemtuzimab (Lemtrada), Cladribin (Mavenclad), Rituximab (Rituxan) und andere Anti-CD20-Mittel
    • Vorherige Behandlung mit Cyclophosphamid, Mitoxantron, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Cyclosporin, Methotrexat, Ganzkörperbestrahlung oder Knochenmarktransplantation
    • Vorherige oder gleichzeitige Behandlung mit einem Prüfpräparat oder Behandlung mit einem experimentellen Verfahren für MS (z. B. Behandlung einer chronischen zerebrospinalen Veneninsuffizienz)
    • Impfungen: Erhalt eines lebenden oder attenuierten Lebendimpfstoffs oder eines inaktivierten/nicht lebenden Impfstoffs innerhalb von 6 Wochen vor der Einschreibung

12. Labor: Bestimmte Laboranomalien oder -befunde beim Screening, einschließlich der folgenden:

    • Positives Serum-β-hCG
    • Positiv für Hepatitis B (Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] positiv oder Hepatitis-B-Core-Antikörper [Gesamt-HBcAb] bestätigt durch positive virale DNA-Polymerase-Kettenreaktion [PCR])
    • AST oder ALT >3,0x Obergrenze des Normalwerts
    • Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen, einschließlich Differenzialzahlen, unterhalb der unteren Normgrenze
    • Absolute Lymphozytenzahl unter dem unteren Normalwert
    • Absolute Neutrophilenzahl unter der unteren Normgrenze
    • Thrombozytenzahl unter der unteren Normgrenze